癌症什么时候出现？
癌症的危险因素没有比年龄较强。在诊断时，所有癌症中患者的中位年龄为66.然而，这种时刻是多年秘密肿瘤肿瘤生长的高潮，并且一个重要问题的答案迄今为止难以实现：何时患癌症出现？
至少在某些情况下，原始癌症哈佛医学院(Harvard Medical School)和达纳法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员进行的一项新研究显示，导致癌症的突变可能早在40年前就出现了。
重建癌症的谱系史细胞在两个患有罕见血癌的个体中，研究小组计算了导致这种疾病的基因突变首次出现的时间。在一位63岁的患者中，它发生在19岁左右;一个34岁的病人，大约9岁。
该研究结果发表在3月4日的《科学》杂志上细胞干细胞越来越多的证据表明，癌症在成为一种明显的疾病之前，会在很长一段时间内缓慢发展。研究结果也为早期发现、预防或干预提供了新方法。
“对于这两名患者来说，这几乎就像他们有了一个儿童疾病，只是花了几十年的时间才显现出来，这是非常令人惊讶的，”共同通讯研究作者Sahand Hormoz说，他是丹娜法伯医院的系统生物学助理教授。
“我认为我们的研究迫使我们去问，癌症什么时候开始，健康什么时候停止?”Hormoz说。“越来越多的证据表明，癌症是一个没有明确边界的连续体，这就引出了另一个问题:我们应该在什么时候寻找癌症?”
在他们的研究中，Hormoz和他的同事专注于骨髓增生性肿瘤(MPNs)，这是一种罕见的血癌，涉及到异常的血细胞过量生产。大多数mpn与JAK2基因的特定突变有关。当这种突变发生在骨髓干细胞(人体血液细胞的生产工厂)上时，它会错误地激活JAK2，从而引发JAK2的过剩。
为了查明个人癌症的起源，研究小组收集了两名由JAK2突变驱动的MPN患者的骨髓干细胞。研究人员从每个病人身上分离出许多包含突变的干细胞和正常的干细胞，然后对每个单个细胞的整个基因组进行测序。
随着时间的推移和偶然，细胞的基因组随机获取所谓的躯体突变 - 不合适，自发性变化在很大无害的。最近从同一母细胞分开的两个细胞具有非常相似的体细胞突变指纹。但两个遥远的相关细胞共享一个共同的祖先许多生成前将具有较少的突变，因为他们有时间分别积累突变。
细胞的起源
通过分析这些指纹，Hormoz和他的同事们创建了一个系统发育树，为病人的干细胞绘制了细胞之间的关系和共同祖先——这一过程类似于研究黑猩猩和人类之间的关系。
“我们可以重建这些癌细胞的进化史，回到最初的那个细胞，也就是第一次发生突变的共同祖先，”Hormoz说。
结合突变积累速率的计算，研究小组可以估计JAK2突变第一次发生的时间。在63岁时首次被诊断为MPN的患者中，研究小组发现这种突变发生在44年前，也就是19岁的时候。在34岁确诊的患者中，它出现在9岁。
通过观察细胞之间的关系，研究人员还可以估算出随时间推移携带突变的细胞数量，从而重建疾病进展的历史。
“最初，有一个细胞具有突变。对于未来10年，只有100种癌细胞，”Hormoz说。“但随着时间的推移，这个数字呈指数级增长并变成数千千万。我们已经有了癌症需要很长时间的概念来成为明显的疾病，但直到现在，没有人如此明确地表明这一点。”
该团队发现JAK2突变赋予了一定的健康优势，帮助癌细胞在长时间内递送正常的骨髓干细胞。这种选择性优势的幅度是对某些个体更快的疾病进展的一种可能的解释，例如患者在34岁时被诊断出患有MPN的患者。
在另外的实验中，研究小组对来自7个不同MPN患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。这些分析揭示了JAK2突变可以促使干细胞优先产生特定类型的血细胞，这可能有助于科学家更好地理解各种MPN类型之间的差异。
根据作者，研究提供了可能激发新诊断的洞察力，例如技术，以确定目前难以检测的稀有癌症突变的存在。
“对我来说，最令人兴奋的事情是考虑到什么时候我们可以检测到这些癌症，”Hormoz说。“如果患者在突变发生40年后才来到诊所，我们能更早发现吗?”我们能否在病人知道自己患了癌症之前阻止癌症的发展——这将是我们的终极梦想?”
研究人员现在进一步炼制了他们研究癌症史的方法，目的是帮助未来临床决策。
虽然他们的方法可以推广到其他类型的癌症，Hormoz注意到MPN是由生长非常缓慢的干细胞类型的单一突变驱动的。其他癌症可能是由多种突变或快速生长的细胞类型驱动的，需要进一步的研究来更好地理解不同癌症在进化史上的差异。
该团队目前的工作包括开发早期检测技术，重建大量癌细胞的历史，以及研究为什么一些患者的突变不会发展成全面的癌症，而另一些却会。
“即使我们可以检测出致癌物质突变早期的挑战是预测哪些患者有患病的风险，哪些没有，”Hormoz说。“回顾过去可以告诉我们一些关于未来的事情，我认为我们所进行的历史分析可以为我们如何诊断和干预提供新的见解。”
进一步探索
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