干细胞的研究说明了毁灭性的继承了心脏疾病的原因

佩雷尔曼医学院的科学家在宾夕法尼亚大学发现的分子导致一种先天性的扩张型心肌病(DCM),一个致命的心脏疾病。

这种继承的DCM-which影响至少几千人在美国在任何时候,常常导致突然死亡或进步的心失败是一个多种先天性疾病是由遗传突变的基因LMNA。的LMNA基因是活跃在大多数细胞类型,研究人员并没有理解为什么LMNA突变影响特定的器官如心脏,同时保留其他器官和组织。

在这项研究中,发表在本周细胞干细胞宾夕法尼亚大学医学科学家利用干细胞技术来培育人类心脏肌肉细胞包含DCM-causing突变LMNA。他们发现这些突变严重破坏的结构组织的细胞核DNA心肌细胞,但不是两个其他细胞的异常激活studied-leading心力肌肉的基因。

“我们现在开始明白为什么患者LMNA突变tissue-restricted障碍如DCM即使基因表达在大多数细胞类型,”研究文章的第二作者Rajan Jain说,医学博士,心血管医学助理教授和细胞和发育生物学在佩雷尔曼医学院。

“进一步工作沿着这些思路应该使我们能够预测LMNA突变患者个体表现出来,最终我们可能会用药物干预纠正这些突变引起的基因组瓦解,“研究文章的第二作者Kiran Musunuru说,医学博士,博士,心血管医学和遗传学教授和疾病的遗传和表观遗传起源项目主任宾夕法尼亚大学医学。

继承了LMNA突变长久以来困扰研究人员。的LMNA基因编码的蛋白质形成一个花边结构内壁的细胞核、染色体的螺旋DNA在哪里住。这花边结构,称为核板,涉及基因组的某些部分,而这些lamina-genome互动帮助调节基因的活动,例如在细胞分裂的过程。拼图是核板被发现在大多数细胞类型,然而这一重要和无线蜂窝组件的破坏LMNA突变会导致只有少数相对具体的临床疾病,包括扩张型心肌病的一种形式,两种形式的肌肉萎缩症,progeria-a综合症,像快速老化的一种形式。

为了更好地理解如何LMNAMusunuru突变会引起扩张型心肌病,耆那教,和他们的同事一起将细胞从一个健康人的捐赠,并使用CRISPR基因编辑技术来创建DCM-causingLMNA在每个细胞突变。然后他们使用干细胞的方法将这些细胞转化为心肌cells-cardiomyocytes-and,相比之下,肝脏和脂肪细胞。他们的目标是发现mutation-containing心肌细胞中发生了什么事没有发生在其他细胞类型。

研究人员发现,在LMNA突变cardiomyocytes-but几乎在其他两个细胞类型核板有一个改变外表,没有连接到基因组以通常的方式。这一中断lamina-genome交互导致正常基因调控的失败:很多基因应该关闭在心肌细胞活跃。研究人员检测了细胞来自DCM患者LMNA基因突变,发现类似的异常活动。

一种独特的基因活动的模式基本上定义了细胞生物学家所说的“身份”。因此,DCM-causingLMNA突变已经开始改变心肌细胞的身份,给他们的其他特性细胞类型。

的LMNA突变患者心肌细胞也有另一种缺陷LMNA与DCM:心肌细胞失去了大部分的机械弹性,通常允许他们根据需要收缩和伸展。相同的缺陷是没有看到的LMNA突变体肝脏和脂肪细胞。

研究正在进行了解弹性在心脏细胞的变化LMNA突变发生在基因组的变化组织,还是基因相互作用在板有助于确保适当的弹性。他们的实验表明一个解释了lamina-genome连接之间的差异被严重破坏LMNA心肌细胞突变,但是不要太多LMNA突变肝脏和脂肪细胞:每一个细胞类型使用一个不同的模式的化学标记基因,称为表观遗传标志,程序的基因活动模式,这种模式在心肌细胞明显导致lamina-genome交互尤其容易受干扰的确定LMNA突变。

“研究结果揭示了可能的重要性核板在调节细胞的身份和物理组织的基因组,”Jain说。“这也的研究开辟了新的途径,总有一天会成功的治疗或预防LMNA- - - - - -突变和相关疾病”。