利用我们细胞中蛋白质的力量对抗疾病

现在几十年来，传统的药物发现方法稳步改善了湾和癌症的缓解疾病。并且在大多数情况下，它工作得很好。

但这并不完美。

UNLV校园里的一个实验室近年来一直是一个活动中心，在药物发现的新领域扮演着重要的角色，这个领域可能为那些已经没有选择的病人提供一个解决方案。

“据我们所能，它开始达到我们有点采取的传统药物发现的地步，我们真的需要一些新的东西，”Unlv生物化学师Gary Kleiger说。

传统的药物发现涉及所谓的小分子方法。例如，为了攻击导致癌细胞中疾病的蛋白质，例如传统的药物必须以非常有针对性的方式 - 发现蛋白质并关闭其活动。

这就像往棒球运动员的手套里塞水泥一样。

“手套给出了棒球运动员，能够做他的工作并抓住棒球，”Kleiger说。“但是，如果我们要采取水泥，并用那个水泥填充棒球手套的口袋，它会有效地关闭那个棒球运动员在团队上运作的能力。这就是传统毒品所做的。”

有很大但是。然而。直到这一点，传统的药物只有能够靶向参与该疾病的蛋白质，这些蛋白也具有对小分子方法的活动，或者像棒球运动员一样，积极参与该领域的运动。

这些蛋白质在我们体内的致病蛋白质中只占很小的比例。

因此，正如您可以想象的那样，Kleiger说，虽然该模型有效地帮助治疗艾滋病毒和癌症，并通过使用抗生素帮助治疗日常疾病，它有一些重大挫折。

“癌细胞是聪明的，”Kleiger说。“他们可以非常迅速地发展。所以，一种药物可能在第一次靶向酶并讲述酶，”停止做你的活动“，这可以阻止癌细胞从增长。这些癌细胞似乎处于休眠状态，但与此同时，仍有一些小事情发生，最终使这些癌细胞绕过了药物。”结果是，为了在癌症进化耐药性的能力之前保持领先地位，我们需要能够针对许多其他致病蛋白质，因此，限制可用药蛋白质的版图是一个严重的劣势。

可能有更好的方法，最近在期刊上发表的研究自然由克雷格和他的合作者布伦达舒尔曼博士(德国慕尼黑马克斯普朗克生物化学研究所)，正在帮助一个学术和工业研究人员联盟开发这种新方法。

一个“令人难以置信的新播放领域”

新方法使用了一种叫做人类酶的家族泛素连接酶存在于人体细胞中。酶是体内细胞中的蛋白质，其在细胞水平上加速化学反应，这有助于您的身体执行基本功能。人体中有大约20,000个已知的蛋白质，也许约5-10％是酶。

Kleiger首先在2000年代加州理工学院的博士后研究员感兴趣。当时，Kleiger听说一位在那个正在进行的研究员，他们已经欣赏到一个重要的领域，但尚未完全开花。

“我没有想到这个领域会变得如此重要。我只是觉得这听起来很酷，是我想探索的东西。”

现在，将近20年过去了，Kleiger和他的同事们正在帮助揭示泛素连接酶是如何在分子层面上起作用的。考虑到这些酶现在正被用于一种全新的药物发现模式，这一点变得尤为重要。

代替靶向在诸如野外棒球运动员中具有积极作用的酶 - 可能有一种方法是实际上靶向任何在让人生病的蛋白质。Kleiger说，想想棒球队经理或主人。

“在球场上，他们不是球队的一部分，但他们在棒球队的运作中可以发挥巨大的作用，”他说。“如果我想摆脱这种蛋白质，我不能使用传统方法。”

这就是泛素连接酶进来的地方。在特殊的新药中首先由Kleiger的后博士导师博士和他的合作者Craig博士博士，泛素连接酶现在被引导到疾病导致蛋白质到战略性目标那蛋白质降解，也就是杀死它。

“人们相信这种新的方式，这项新的疗法这么多，每个主要的制药公司现在都在发展这一点，”Kleiger说。实际上，由制药公司Arvinas领导的两期临床试验已经在测试患者治疗前列腺癌的方法。“这就像你相当于你踩到旧码头的击球笼中，现在是雅典体育场的内部 - 这是一个令人难以置信的新播放领域。”

为什么现在发生了

为了使这项工作有效地，科学家需要了解遍历泛素连接酶的生物学，这是少于30年的工作，这是科学和探索的盛大计划，克利埃说。在那时，该技术已经锐利，更高效。

因此，Kleiger的合作者第一次使用了最先进的新型低温电子显微镜来拍摄泛素连接酶工作时的样子。

“这是我们第一次启用我们，真正能够看到他们的工作方式，这将对制药行业创造新的能力产生巨大影响药物疗法，“Kleiger说。”这是一个真正的海洋变化时刻。“

显微镜能够拍摄这些酶，在他位于UNLV校园的实验室里，Kleiger和合作者使用这些照片来假设酶是如何工作的。然后，他测量了“突变”酶的活性，如果他们的假设是正确的，这些酶的活性现在应该是有缺陷的。

这项工作与一个50,000岁的社会相似，被赋予自行车的照片，并要求解释它是如何工作的。

“他们可能会假设它是一辆自行车，而且你会用它从一个点到点骑，或者如果有一个购物车，你会用它来运输东西，”Kleiger说。“那么你必须要测试该假设，这就是我们在UNLV的情况下做的。”

Kleiger检查了图片，如果是自行车，那么自行车上的齿轮对其操作能力非常重要。

“如果你要弯曲那个装备，那么现在自行车不会上班 - 连锁店就会掉下来，”Kleiger说。“我们可以用酶的分子水平来做。”

他的工作与Max Planck生物化学​​研究所的同事合作，并在期刊上发表自然对未来疾病的治疗有一定的启示，尤其可能成为那些患有癌症以外疾病的人的生命线，比如自身免疫系统疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病、狼疮或多发性硬化症。

克莱格说:“全世界有数百万人患有这些疾病，这就是为什么这是一个好消息。”“我们有史以来第一次看到了泛素连接酶工作时的原子分辨率图片，这无疑将与制药公司协同开发利用泛素连接酶力量的药物。它真的可能改变游戏规则。”

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