路易体痴呆的基因研究支持与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的联系

在美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员领导的一项研究中，科学家们发现，五种基因可能在决定一个人是否会患上路易体痴呆(Lewy body dementia)方面起着关键作用。路易体痴呆是一种毁灭性的疾病，它会使大脑充满异常蛋白质沉积团块，称为路易体。路易体也是帕金森氏症的一个标志。研究结果发表在自然遗传学该研究不仅支持了这种疾病与帕金森氏症(Parkinson’s disease)之间的联系，还表明患有路易体痴呆(Lewy body dementia)的人可能与患有阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的人有着相似的基因图谱。

“路易体痴呆是一种毁灭性的大脑紊乱我们没有有效的治疗方法。患者往往是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症最严重的患者。我们的结果支持这一观点,这可能是因为路易体痴呆是由于一系列的问题,可以看到在这两个障碍,”索尼娅朔尔茨说,医学博士,博士,研究员在美国国立卫生研究院的国家神经疾病和中风研究所(研究所)和该研究的资深作者。“我们希望这些结果将成为了解这种疾病和开发新疗法的蓝图。”

这项研究是由Scholz博士的团队和Bryan J. Traynor实验室的研究人员领导的。

路易体痴呆通常影响65岁以上的人。这种疾病的早期症状包括幻觉、情绪波动、思维、运动和睡眠问题。最初有认知和行为问题的患者通常被诊断为患有路易体痴呆，但有时会被错误地诊断为阿尔茨海默病。另外，许多最初被诊断为帕金森氏症的患者，可能最终会因为路易体痴呆而出现思维和情绪上的困难。在这两种情况下，随着病情恶化，患者严重残疾，并可能在确诊后8年内死亡。

越来越多的证据表明，基因可能在这种疾病中起作用，而且有些病例可能是遗传的。科学家们发现，其中一些罕见的病例可能是由阿尔法突触核蛋白(SNCA)基因突变引起的，这是路易小体中发现的主要蛋白质。进一步的研究发现载脂蛋白E (APOE)基因的变异，已知在阿尔茨海默氏症中起作用，也可能在路易体痴呆中起作用。

“与其他神经退行性疾病相比，我们对路易体痴呆背后的遗传力量知之甚少，”Traynor博士说。“为了更好地了解，我们想研究路易体痴呆的遗传结构。”

为此，他们将2981名路易体痴呆患者的染色体DNA序列与4931名年龄匹配的健康对照组参与者进行了比较。样本来自44个地点的欧洲血统参与者:17个在欧洲，27个在北美。这项DNA测序工作由克里夫顿·达尔加德博士和美国基因组中心的研究人员领导，该中心是卫生科学统一服务大学的一系列最先进的实验室，由亨利·m·杰克逊促进军事医学基金会支持。

最初，他们发现了5个序列基因来自路易体痴呆症患者的基因通常与对照组不同，这表明这些基因可能很重要。这是第一次有两个被称为BIN1和TMEM175的基因与这种疾病有关。这些基因也可能与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。其他三个基因，SNCA, APOE，和GBA，已经在以前的研究中涉及，因此，加强了基因在路易体痴呆的重要性。

当研究人员将另外970名路易体痴呆患者的DNA序列与一组新的8928名对照受试者的DNA序列进行比较时，他们还发现了相同的5个基因的差异，证实了他们最初的结果。

进一步的分析表明，这些基因的活性变化可能导致痴呆，而GBA基因可能对这种疾病有特别强的影响。这种基因编码了-糖基神经酰胺酶的指令，这是一种帮助细胞循环系统分解含糖脂肪的蛋白质。研究人员发现，GBA基因的常见和罕见变异都与路易体痴呆有关。

“这些结果提供了一个包含5个基因的列表，我们强烈怀疑它们在路易体痴呆中起着作用，”Traynor博士说。

最后，为了检验路易体痴呆和其他神经退行性疾病之间的明显联系，研究人员进一步分析了以前关于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的研究数据。他们发现，与年龄匹配的对照组相比，这项研究中患者的基因图谱患阿尔茨海默氏症或帕金森氏症的几率更高。即使在他们降低了已知的阿尔茨海默氏症和帕金森氏症致病基因(如APOE和SNCA)的潜在影响之后，这些预测仍然成立。有趣的是，患者的阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的基因风险特征并没有重叠。

肖尔茨博士说:“尽管阿尔茨海默氏症和帕金森氏症在分子和临床上都是非常不同的疾病，但我们的研究结果支持这样一种观点，即导致这些疾病的问题也可能发生在路易体痴呆中。”“我们在治疗这些患者时面临的挑战是确定哪些具体问题导致了痴呆症。我们希望这样的研究能帮助医生找到针对每位患者的精确治疗方法。”

为了帮助这项工作，该团队公布了基因型和表型数据库(dbGaP)上的基因组序列数据。dbGaP是一个国家医学图书馆的网站，研究人员可以自由地寻找路易体痴呆和其他疾病的新原因。

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