一种新的大脑蛋白质的发现具有临床意义

美国布法罗大学(University at Buffalo)的研究人员进行的一项新研究揭示，大脑受体内部缺乏单一的相互作用会降低其活动。这一发现促进了对某些脑部疾病如何产生的理解，并可能导致开发用于治疗这些疾病的精准药物。

这项研究发表于12月31日的《科学》杂志上美国国家科学院院刊资深作者Gabriela K. Popescu，博士，布法罗大学雅各布斯医学与生物医学科学学院生物化学教授，郑文军博士，布法罗大学文理学院物理教授;第一作者是波佩斯库实验室博士后Gary Iacobucci博士和郑实验室博士生韩文。

这项研究是建立在Popescu十多年的研究基础上的，他研究大脑的NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸)受体。这种蛋白质对学习和记忆至关重要，它的突变可能导致从癫痫到精神分裂症等神经精神疾病。这种突变很罕见，而且是在过去10年才被发现的。

Popescu的工作重点是这些关键感受器的细微变化如何导致它们产生改变的电信号，而改变的电信号反过来又会影响大脑的功能。

这项工作首次描述了NMDA受体的开放形式，并确定了两个氨基酸残基之间的直接相互作用。这种相互作用只在开放受体中形成，并帮助它保持更长时间的开放，这一发现具有临床意义。

Popescu解释说:“门冬氨酸受体的主要功能是在其开放和封闭的形态中反复循环，而受体保持开放或关闭的时间长短决定了它们在受到刺激时产生的电信号的强度和持续时间。”

兴奋性水平

受体的打开和关闭所产生的电流，反过来又决定了神经元的兴奋性水平，这具有直接的临床后果。她说:“兴奋过度可能导致癫痫、癫痫发作或神经退化，而兴奋过少则可能导致精神分裂症和其他认知障碍。”

直到现在，开放形式的NMDA受体的结构是未知的。迄今为止，文献只报道了幼年NMDA受体的原子结构，存在于年轻的哺乳动物或年轻的神经元中，这些被认为是受体的封闭形式。

在之前的工作中，Popescu与UB的共同作者Wen和Zheng合作，建立了一个模型，展示了成人大脑中主要的NMDA受体蛋白的外观。

在这篇论文中，这两个团队在这一工作的基础上，利用分子动力学模拟“强迫”封闭的成人受体打开。这是通过使用超级计算能力，通过UB的计算研究中心和郑实验室开发的数学算法完成的。

第一个线索

Popescu说:“这种模拟的开放结构是揭示这些受体在开放时内部组织如何变化的第一个线索。”

当他们比较了封闭和开放NMDA受体结构之间的原子位置时，研究人员能够识别出两个受体的几个位置氨基酸残基都走得更近了，这表明他们正在进行一种新的互动。

Popescu说:“当人们的受体不能形成这种相互作用时，他们的受体和突触就会变得迟钝，不那么活跃。”“本文中的观察结果与患者的症状一致，这些患者的受体缺乏这种相互作用，这是由于我们在这里确定的重要残基之一的自发突变。”

她指出，针对NMDA受体的精准治疗仍处于起步阶段，美国食品和药物管理局(fda)只批准了少数对这些受体起作用的药物。

“像这样的功能研究将帮助我们更好地理解各种突变如何影响受体功能，以及尝试哪种治疗，”Popescu说。

下一个步骤

研究人员将继续合作，以更好地理解开放和封闭的NMDA受体，以及它们的中间构象。大型基因组测序研究对于确定人类的突变谱以及揭示特定突变如何导致特征性症状也至关重要。

“通过将结构测定的进展与突变临床意义上的新发现结合起来，我们将能够更容易地完成我们在本文中所做的事情:解释蛋白质中一个单一的、微妙的变化如何改变其功能，”Popescu总结道。“基于这些信息，其他专家可以提出更有针对性的问题，比如这种蛋白质功能障碍对细胞和大脑生理学、最终对人类行为有什么影响，以及最后，人们可以采取什么药理学方法来恢复功能?”

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