端粒缩短可以预防癌症
随着时间的推移,染色体的末端——端粒——会变短。长期以来,这一过程一直被视为衰老过程中不必要的副作用,但最近的一项研究表明,它实际上对你有好处。
“端粒保护遗传物质,”洛克菲勒大学莱昂·赫斯教授蒂夏·德·兰格(Titia de Lange)说。端粒中的DNA缩短细胞分裂,最终停止细胞分裂当端粒储备耗尽时。”
德兰格实验室的新结果首次证明,端粒缩短有助于预防癌症癌症在人类中,可能是因为它有抑制细胞分裂的能力。发表在eLife,这些发现是通过分析有特殊癌症病史的家族的突变而得到的,它们为一个几十年前的问题——端粒和癌症之间的关系——提供了答案。
长期以来的争议
在干细胞端粒是一种将端粒DNA添加到染色体末端的酶,由端粒酶维持。然而,端粒酶不存在于正常的人类细胞中,这就是为什么他们的端粒会枯萎。这种端粒缩短程序将正常人类细胞的分裂次数限制在50次左右。
端粒缩短可能是人体抵御癌症的一部分这一观点在几十年前首次被提出。科学家们设想,一旦早期肿瘤细胞分裂了50次,端粒储备的耗尽就会阻止癌症的进一步发展。只有那些能够激活端粒酶的癌症才能突破这一障碍。
临床观察似乎支持这一假设。德兰格说:“大多数临床可检测到的癌症都通过突变重新激活了端粒酶。”此外,小鼠实验表明,缩短端粒确实可以预防癌症。然而,在过去的二十年中,端粒肿瘤抑制系统的证据仍然难以捉摸,它在人类中的存在仍然存在争议。
解决了几十年的老问题
端粒肿瘤抑制途径只有在我们出生时端粒长度合适的情况下才能起作用;如果端粒过长,端粒储备就不能及时耗尽以阻止癌症的发展。更长的端粒会给癌细胞带来更多的分裂,在此期间突变会潜入遗传密码,包括激活端粒酶的突变。
几十年来,德兰格的实验室一直在研究端粒被调节的复杂过程。她和其他人发现了一组可以限制培养的人类细胞端粒长度的蛋白质,其中包括一种叫做TIN2的蛋白质。当TIN2被抑制时,端粒酶就会失控,使端粒过度延长。但目前尚不清楚TIN2是否也能调节出生时的端粒长度。
端粒肿瘤抑制剂的僵局一直持续到荷兰内梅亨大学医学中心(Radboud University Medical Center)的医生就几个易患癌症的家庭联系德兰格。医生们发现,这些家族的tininf2基因发生了突变,这种基因编码TIN2蛋白,有助于控制端粒长度。就在那时,他们请德兰格介入。
伊莎贝尔·施米茨是一名女科学他是德兰格实验室的博士后,使用CRISPR基因编辑技术设计了与荷兰家族中看到的突变完全相同的细胞,并检查了产生的突变细胞。她发现突变细胞具有功能完整的端粒,并且没有基因组不稳定性。不管怎么说,它们都是正常的健康细胞。
但是这些细胞有一个问题。“他们的端粒变得太长了,”德兰格说。同样,病人的端粒也异常长。“这些患者的端粒远高于99%,”德兰格说。
德兰格说:“数据显示,如果你出生时端粒长,你患癌症的风险就更大。”“我们正在研究这些家族中端粒肿瘤抑制途径的缺失如何导致乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。这些癌症通常会被端粒缩短所阻断。这些家族中广泛的癌症谱系显示了癌症的力量端粒肿瘤抑制途径。”
这项研究证明了基础科学改变我们对医学的理解的力量。“端粒如何被调节是一个基本问题,”德兰格说。“通过研究一个基本问题,我们最终能够了解人类疾病的起源。”