一种潜在的治疗心脏病的主要原因之一

钙化主动脉瓣病不仅是老年人最常见的阀门疾病，而且也是整体心脏病的第三个主要原因。对于那些受影响的人，钙随着时间的推移，钙开始积聚在心脏阀门和血管中，直到它们像骨一样硬化。结果，血液流出心脏的泵送室到身体受阻，导致心力衰竭。然而，目前没有医疗疗法。所有患者都可以做的是等待钙化（或硬化）变得足够糟糕，以至于他们需要手术来更换阀门。

经过15年的不懈努力，来自格莱斯顿研究所的一组科学家现在发现了一种潜在的心脏瓣膜候选药物疾病这是在人类的细胞和动物并准备迈向临床试验。他们的调查结果刚刚在期刊上发表科学。

“这种疾病通常在早期阶段和钙化诊断心阀门随着患者年龄的增长病情会恶化，”Gladstone总裁兼Roddenberry干细胞中心主任Deepak Srivastava博士说，他领导了这项研究。“如果我们能在生命早期使用有效的药物进行干预，我们就有可能预防这种疾病的发生。通过简单地减缓病情发展，并将需要介入治疗的患者的年龄提前5到10年，我们每年就可以避免数万例手术瓣膜置换手术。”

这也适用于数百万美国人 - 约占人口的一百分之一 - 与先天性异常称为双囊主动脉瓣，主动脉瓣只有两个传单而不是正常的三个。虽然有些人可能甚至不知道他们有这种常见的心脏异常，但许多人将尽早被诊断为四十年代。

“我们可以通过超声检测这个阀门异常，”Srivastava解释说，Srivastava也是儿科心脏病学家和UC旧金山（UCSF）儿科部门的教授。ob体育开户网址“大约三分之一的双囊主动脉瓣的患者，这是一个非常大的，将产生足够的钙化来需要干预。”

Srivastava在2005年开始的心脏瓣膜病的研究，当时他在德克萨斯州的德克萨斯州的家庭治疗了这种类型的早期钙化。这些年后，由于家庭捐赠的细胞，他的团队终于找到了帮助他们等许多其他人的解决方案。

一种寻找治疗方法的整体方法

Srivastava治疗的家庭成员患有越过五代的疾病，使团队能够在基因Notch1的一份副本中识别原因 - 突变。该基因中的突变导致钙化主动脉瓣病约为4％的患者，也可以引起阀门的增厚，引发新生儿的问题。在其他96％的病例中，该疾病均偶然发生。

“NOTCH1突变为我们找出这种常见疾病的病因提供了一个立足点，但大多数人不会有这种突变，”斯里瓦斯塔瓦说。“然而，我们发现，导致瓣膜钙化的过程基本上是相同的，无论个体是否有突变。瓣膜细胞混淆了，开始认为它们是骨细胞，所以它们开始沉积钙，导致瓣膜硬化和变窄。”

在寻找治疗中，科学家群体选择了一部小说，整体分析而不是简单地关注单个目标，例如Notch1基因。

“我们的目标是制定一个探索人类疾病治疗的新框架，”博士教徒，博士，博士，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士教徒，博士学位，博克萨斯斯蒂省V. Theodoris，博士学位，博士学位，博士教徒，博士教徒，博士学位，博士教局，博士田，博士学位，博士田，博士学位，博士田，博士教堂，博士教徒，博士教徒，博士学位，博士田，博士教博士学位。“我们想找有希望在其核心治疗疾病的有前途的疗法，而不是仅治疗疾病的一些特定症状或外周方面。”

当Theodoris首次加入Gladstone的Srivastava的实验室时，她是UCSF的研究生。当时，他们知道Notch1基因突变导致阀门疾病，但他们没有进一步研究问题的工具，很大程度上是因为非常难以获得来自患者的瓣膜细胞。

“我的第一个项目是将患者家庭的细胞转化为诱导多能干细胞(iPS)，诱导多能干细胞有成为体内任何细胞的潜力，并将它们转化为瓣膜上的细胞，使我们能够了解疾病发生的原因，”Theodoris说。“我的第二个项目是制作一个钙化主动脉瓣疾病的小鼠模型。只有这样，我们才能开始使用这些模型来确定一种疗法。”

一个药物候选人上升到顶部

对于这项最新研究，科学家们搜索了类似药物的分子，可以纠正心脏瓣膜病的整体网络，并导致钙化。为此，他们首先必须确定在患病细胞上打开或关闭的基因网络。

然后，他们使用了一种人工智能方法，训练机器学习程序，以检测该细胞是否基于该基因网络进行健康或生病。他们随后对患病患了人体细胞近1,600分子看任何药物如果任何药物都会在细胞中转移到足够的电池中，因为机器学习程序将重新分类它们是健康的。研究人员鉴定了一些可以将患病细胞纠正到正常状态的几个分子。

“我们的第一个屏幕是用具有Notch1突变的细胞完成的，但我们不知道药物是否会对其他96％的疾病患者合作，”SriivAstava说。

幸运的是，俄罗斯科学院的Anna Malashicheva博士从20多名进行手术置换的患者身上收集了瓣膜细胞，Srivastava和她的小组开展了卓有成效的合作，进行了“在培养皿中进行临床试验”。

“我们在这20名主动脉瓣钙化患者的细胞上测试了这些有希望的分子，这些患者没有已知的遗传原因，”Srivastava补充说。“值得注意的是，在最初的研究中似乎最有效的分子也能够恢复这些患者的细胞网络。”

一旦他们鉴定了诺奇1和散发性晕染阀病的散发术中的味道中有希望的候选者，Srivastava和他的团队在疾病的小鼠模型中做了“临床前试验”。他们想确定药物状的分子是否实际上是一个整体生活器官。

科学家们证实，治疗候选者可以成功预防和治疗主动脉瓣病。在尚未开发疾病的年轻小鼠中，治疗可以阻止钙化阀门。在已经患病的老鼠身上，这种疗法实际上阻止了疾病，在某些情况下，导致了疾病的逆转。这一发现尤其重要，因为大多数患者直到钙化已经开始才被诊断。

“我们确定治疗核心疾病机制的基因网络矫正疗法的战略可能代表了在一系列其他人类疾病中发现药物的一条引人注目的道路，”Theodoris说。“许多在实验室中发现的治疗方法不能很好地应用于人类，或者只专注于特定的症状。我们希望我们的方法能够提供一个新的方向，增加候选疗法对患者有效的可能性。”

研究人员的策略在很大程度上依赖于技术进步，包括人类iPS细胞、基因编辑、靶向RNA测序、网络分析和机器学习。

斯里瓦斯塔瓦说:“我们的研究是一个很好的例子，说明了现代技术如何促进各种发现，这些发现在今天是可能的，但在不久以前是可能的。”“使用人类iPS细胞和基因编辑使我们能够创建大量与疾病过程相关的细胞，而强大的机器学习算法帮助我们以不带偏见的方式识别出区分健康细胞和患病细胞的重要基因。”

“通过使用多年来一半的所有知识和一半，结合最新工具，我们能够找到一种可用于临床试验的毒品候选人，”他补充道。“我们的终极目标始终是帮助患者，因此整个团队非常高兴我们发现了一个真正改善生活的治疗。”

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