轮状病毒是如何引起严重胃肠道疾病的

轮状病毒是腹泻和呕吐的主要原因，特别是在儿童中，每年造成约12.8万人死亡。这种病毒通过感染小肠内的肠细胞引发疾病，但只有一小部分易感细胞携带这种病毒。在上世纪90年代中期，科学家提出，一小部分受感染的细胞通过发出信号，破坏邻近未受感染细胞的正常功能，从而促进了严重的疾病，但信号的性质仍然是一个谜。

在目前发表在杂志上的研究中科学美国贝勒医学院的研究人员领导的一个团队发现轮状病毒-被感染细胞释放信号分子，被鉴定为二磷酸腺苷(ADP)，它与邻近细胞的细胞受体P2Y1结合。通过ADP激活P2Y1会产生细胞间信号钙这些未感染细胞的波在疾病小鼠模型中，阻断ADP与其受体的结合降低了腹泻的严重程度，这表明靶向P2Y1可能是一种有效的策略控制病毒性腹泻人类．

“在我们之前使用荧光钙传感器和延时成像的研究中，我们发现轮状病毒感染的细胞显示异常的钙信号，我们可以将其可视化为从感染细胞辐射出来的细胞间钙波的明亮脉冲，”通信作者、病毒学和微生物学助理教授、贝勒大学宏基因组和微生物组研究阿尔凯克中心的成员Joseph Hyser博士说。“已知钙信号与轮状病毒感染的各个方面有关，我们的工作揭示了轮状病毒诱导的变化的动态性质。”

在目前的研究中，研究人员使用较低剂量的病毒进行了实验，并注意到不仅是病毒感染的细胞显示了动态钙信号，而且感染细胞周围的相邻未感染细胞也产生了钙波脉冲，与感染细胞的钙波脉冲相协调。这一观察结果表明，受感染的细胞可能在未受感染的细胞中触发细胞间钙波。

研究人员将他们的观察结果与90年代中期提出的一个概念联系起来，该概念认为，轮状病毒感染的细胞向邻近的未感染细胞发送信号，破坏它们的功能，促进腹泻和呕吐。

“我们的实时荧光显微镜视频显示了轮状病毒感染和未感染细胞中的细胞间钙波信号，提供了一种前所未有的方法来调查提出的信号的性质，这是尚未确定的，”第一作者Alexandra L. Chang-Graham博士说。她是医学科学家培训项目的学生，在希瑟实验室完成了博士论文。

寻找信号

Chang-Graham、Hyser和他们的同事利用三种不同的实验室模型来识别在未感染细胞上触发细胞间钙波的信号。他们使用了一种通常用于研究轮状病毒的猴子肾脏细胞系。他们还对人类肠道类肠进行了研究，这是一种再现了人类感染的许多特征的培养系统，以及轮状病毒感染和腹泻的新生小鼠模型。他们的研究表明，可疑的钙波触发物，如前列腺素E2和一氧化氮，并没有引起钙反应。然后他们测试了ATP和ADP，这是已知的钙信号传导介质，以前与轮状病毒感染没有关联。他们发现，轮状病毒感染的细胞通过释放ADP引发细胞间钙波，ADP与未感染的相邻细胞上的受体P2Y1结合。敲除阻止ADP发出信号的P2Y1基因，减少了细胞间钙波。

Chang-Graham说:“在三个模型系统中，我们不断发现证据表明，轮状病毒感染的细胞向未感染的细胞发出ADP信号，这导致了疾病的严重程度。”“我们认为这是一种范式转移，因为ADP这个真正的信号之前甚至都没有出现在雷达上。”

ADP信号与引发严重轮状病毒症状有关

进一步的研究揭示了先前未知的ADP在轮状病毒感染和复制中的作用，使人们关注到ADP是轮状病毒引起的严重腹泻和呕吐的多个因素的重要触发因素。例如，研究人员发现ADP信号能增加轮状病毒感染、炎症细胞因子il1 - α的表达和血清素(腹泻的诱发因子)的分泌。ADP信号还增加了产生前列腺素和一氧化氮的酶的表达，可能导致轮状病毒感染中观察到的这些化合物的增加。阻止ADP信号和细胞间钙波可以减少上述化合物的产生。

Chang-Graham说:“最后，我们确定抑制P2Y1受体可以降低小鼠模型中轮状病毒引起的腹泻的严重程度。”“利用细胞间钙波，轮状病毒放大其引起疾病的能力超过细胞它直接感染。这是第一个被确认可以激活adp介导的细胞间钙波的病毒。这可能是其他病毒用来在宿主中致病的一种策略。”

Hyser说:“我们的发现为轮状病毒腹泻的致病机制增加了一种新的、非常有效的信号通路。”“在治疗方面，这是令人兴奋的，因为目前一些靶向P2Y1的药物正在作为抗凝血药物进行临床前测试。如果这类药物被证明对儿童安全，就有可能被用于治疗轮状病毒感染引起的腹泻。”