早期，退行性疾病的晚期阶段是截然不同的，研究表明

米饭大学生物化学家Michael Stern和James McNew已经研究了神经损伤如何杀死细胞。他们在十多年上进行了无数的实验，他们已经总结了他们在一个简单的图表中学到的一切，他们希望改变医生感知和治疗退行性疾病，如阿尔茨海默，帕金森和肌肉萎缩。

本月发表的一项研究分子精神病学，麦克望和斯特恩提出这一点变性在细胞水平上，分为两种不同的阶段这是由调节基本细胞功能的蛋白质信号通路的不同活动所标志的。

“我们希望临床医生和其他研究人员能够理解，退化的两个阶段代表不同的实体，具有不同对疾病病理影响的信号通路的不同改变，”Stern说。“换句话说，我们认为患者需要根据他们所处的阶段对待不同的待遇。”

Stern和McNew的图表显示了关键细胞的活动信号蛋白变性发作增加或减少，最终引起氧化应激。然后氧化应激产生条件的第二阶段，在此期间发生变性，其中在第一阶段中涉及的信号传导蛋白以完全不同的方式行事。

因为细胞在这两个阶段表现的非常不同，研究表明，在疾病的不同阶段的患者可能对相同的治疗有不同的反应。

“退化的两阶段尚未得到认可，因此临床上尚未理解，您有两种不同的患者群体，”McNew说。“今天，他们就像一个人一样对待，我们认为这有混乱的临床试验，并解释了为什么对阿尔茨海默氏症的某些试验具有可变和不可替代的效果。这就像试图治疗抗生素的所有脑膜炎患者而不意识到存在抗生素两种脑膜炎，一种细菌和一个病毒。“

斯特恩和麦克望，生物科学系的生物化学和细胞生物学教授，在2000年代后期开始研究遗传性痉挛性截瘫（HSP）时，对神经退行性障碍的细胞过程感兴趣。一种罕见的疾病，HSP由于连接脊柱和小腿的神经元的逐渐恶化而标记为腿部和脚的麻木和弱度。

这些是最长的细胞在体内,和线索的结构缺陷,可能会导致他们开始退化,McNew和斯特恩用果蝇实验系统地拼凑的生化多米诺骨牌效应,导致神经细胞逐渐失去越来越多的功能和最终死亡。此前人们一直认为神经损伤会导致肌肉萎缩，但他们的研究发现，附着在神经元上的肌肉细胞在神经细胞死亡之前就开始从相同类型的生化级联退化。

级联反应中的一个关键角色是一种名为TOR的蛋白质，它是细胞生长的主调节器，也是从酵母到人类的所有高级生命所必需的蛋白质。TOR的作用就像一个旋钮，根据细胞所处的环境向上或向下拨号生长。在某些情况下，高增长是必要的和有益的，而在其他情况下，生长需要减少，以便将能量和资源保存下来，用于日常琐事，比如在被称为自噬的过程中发生的循环或修复。

一些癌症高速公主以促进侵袭性细胞生长，而且增加的TOR活性也与阿尔茨海默氏症和帕金森的疾病和肌肉萎缩标记的疾病有关。在编制有关如何在神经变性的人和几种其他信号蛋白的表现，麦克望和严厉赢得了2018年全国神经系统疾病研究所的批准，以研究退化早期阶段的信号传导途径变化的实验。

斯特恩说:“当时，我们认为可能存在退化实际发生的后期阶段，但我们没有提出任何实验来验证这一点。”“在这篇新论文中，我们明确指出了晚期阶段的存在。我们机械性地提出了为什么退化只发生在这个阶段，并引用了大量的研究作为支持。”

斯特恩说，研究中描述的两阶段过程“是推动大多数甚至所有形式的退化的基本引擎。”然而，除此之外，还有一些输入的作用是指定引擎运转的速度。”

他说，要理解神经退行性变，关键是要了解这些输入是如何工作的。例如，胰岛素抵抗在阿尔茨海默氏症的发病过程中起着众所周知的作用，在McNew和Stern的研究中，他们描述了胰岛素抵抗是如何在早期阶段加速病情发展的。

“同样的，我们的数据表明突触传递的减少，就像我们的昆虫模型中发生的那样，同样通过在早期阶段加速进程来触发退化，”McNew说。美国国家卫生研究院的拨款是为了让我们了解这种情况发生的机理。”

斯特恩说，现在他们清楚地了解了变性存在两个阶段，他和麦克纽想进行更多的实验，看看当特定基因在变性的早期和晚期被激活时，它们对变性的影响是如何改变的。

斯特恩说:“在拨款的最后两年里，我们希望获得数据来检验我们的一些预测，这将有助于确定我们提出的想法是否可能是正确的。”

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