生物化学家追踪阿尔茨海默氏症，癌症，长寿的线索

James McNew和Michael Stern的生物化学狩猎是一种罕见的根本原因，瘫痪的遗传症是一个10年的任务，这是一个意想不到的转向日常生活，如阿尔茨海默病，癌症和老化。

国家卫生研究院已授予赖斯大学科学家的五年r01补助金，以调查生化多米诺骨蛋白效应，从称为扭矩的临界调节蛋白开始，并以细胞死于氧化应激。托尔调节细胞生长和生存，最近才成为斯特恩和麦克望的重点是大米生物科学系的生物化学和细胞生物学教授，以及NIH国家神经疾病和中风学院的190万美元批准者的共同调查人员。

“众所周知，Tor在几乎每只动物，包括人类的动物中都控制饥饿，”麦克望说。“甚至已经发现了酵母，蠕虫和果蝇的寿命的减少，一些研究发现，抑制药物增加了小鼠的寿命。增加的伤害活动也涉及癌症，并涉及癌症。在阿尔茨海默，帕金森和其他神经退行性疾病中，包括许多人已经研究过的遗传性痉挛性截瘫（HSP）。“

热休克蛋白(HSP)是一种罕见的疾病，在美国大约有2万人患有这种疾病。由于身体中最长的细胞(连接脊椎和小腿的神经元)的不断退化，该病的特征是腿部和脚部麻木无力。

2016年，斯特恩，麦克望和同事使用数十个突变株果蝇的数百个实验，以展示HSP基因如何在神经和肌肉细胞之间的连接处产生有缺陷的突触。在去年的后续工作中，麦克望，斯特恩和博士后研究员Shiyu徐进行了更多的实验，看看这些突触缺陷如何导致神经元发生故障和死亡。

斯特恩说:“石玉没有发现任何神经退化的证据，但他发现了肌肉退化的证据。”“这是一个惊喜，一开始我们不知道该怎么做。尽管神经损伤是肌肉萎缩的已知原因，但传统观点认为，神经细胞先死亡。”

有趣的是，该组进行了实验，以了解分子水平正在发生的情况。测试表明退化肌细胞中的升高活性。Tor是“雷帕霉素的目标”的缩写;当在20世纪90年代初被发现时，研究人员只知道它是一种叫做雷帕霉素的天然化合物的目标，这是一种被广泛规定的免疫抑制剂，几十年来移植受者。

“在石宇表明他可以减慢后，我们确信是托尔肌肉变性斯特恩说，通过给予脱脂胶霉素。

TOR是生长和营养传感的重要校长。当完全活化时，TOR在这种情况下促进生长，即每日核心，例如修复结构损伤和循环功能的细胞器。在极度应力或饥饿的时候，TOR完全被停用，因此细胞可以进入生存模式并节省稀缺资源。

“TOR与其说是一个开关，不如说是一个向上或向下拨号增长的旋钮，”McNew说。“并不是说TOR高就不好，TOR低就好。在特定的条件下，每一种都是必需的，而TOR的功能——从酵母到人类的所有高级生命都必不可少——就是调节生长，以匹配它所检测到的条件。”

斯特恩说：“似乎发生了什么肌细胞没有接收神经元信号的是旋钮被切换到高并保持在那里。tor将细胞锁定到这种侵略性，亲增长的模式中，他们停止清理所有反应性氧气或自由基，逐渐积聚并导致细胞死亡的高度应力。“

斯特恩说，这一假设与许多其他研究的观察结果相吻合，这些研究发现，大脑中存在高水平的TOR和高水平的氧化应激细胞患有阿尔茨海默氏症的患者以及瘫痪或卧床的患者的萎缩肌肉。

“在肌肉萎缩在切割电机神经元的小鼠的研究中，他们发现托在于激活，“他说。”这可能与我们的案例机械地相似或者在阿尔茨海默氏症中所看到的，因为人们也发现了应力途径的激活由反应性氧气诱导。“

斯特恩表示，先前的研究还确定了参与退化多米诺骨菌的一些分子参与者 - 包括称为JNK激酶的两种蛋白质和FoxO转录因子 - 但是他和麦克望是第一个连接波纹和应力之间的点的蛋白质途径蛋白。

“我们也看到了我们的退化模型中的FOXO激活，但我们知道 - 或者至少我们认为我们知道 - 什么是激活FOXO，”Stern说。“我们假设TOR导致反应性氧物种的积聚，反过来又激活称为JNK的分子，其激活FOXO。”

McNew表示，关注过度活动的损坏意味着他和严重发现的任何线索都可能适用于牵连激活的任何疾病或病症。

“导致TOR在神经元中被激活的因素可能与在肝细胞或白细胞中被激活的因素非常不同，”他说。“我们专注于下游部分，因为一旦你启用TOR，我们认为它能做一些我们理解并可以直接测试的事情。这些可能在不同的细胞类型和不同的条件下是一致的。这意味着我们发现的任何东西不仅可以告诉热休克蛋白病理，还可以告诉癌症和神经退行性疾病，比如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。”

---

---