癌症“智能”细胞疗法的大数据功能设计

寻找可以杀死癌细胞而在毫发无损的正常组织时杀死癌细胞的药物是肿瘤学研究的圣杯。在两篇新论文中，加州大学旧金山加州大学和普林斯顿大学的科学家提出了互补的策略，可以用“智能”细胞疗法破解这个问题 - 除非由仅出现在癌细胞中的蛋白质触发的蛋白质触发，否则这些药物仍然是惰性的。

在UCSF细胞设计计划和国家癌症研究所合成免疫学中心的Wendell Lim博士和同事中，已在Wendell Lim博士和同事的合成中心中探索了这种通用方法的生物学方面。但是，这项新工作通过将尖端的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这项工作增添了强大的新维度。

一篇论文，于2020年9月23日发表细胞系统Lim实验室的成员与普林斯顿刘易斯·西格勒综合基因组学研究所和西蒙斯基金会的扁平铁研究所的计算机科学家Olga G. Troyanskaya博士联手。使用机器学习方法，团队分析了两者中发现的数千种蛋白质的大量数据库癌症和正常细胞。然后，他们梳理了数百万个可能的蛋白质组合，以组装一系列组合，可用于精确靶向癌细胞同时让普通的人独自一人。

在另一篇论文中发表科学2020年11月27日，Lim及其同事展示了如何将这种计算得出的蛋白质数据用于推动癌症有效且高度选择性细胞疗法的设计。

“目前，大多数癌症治疗，包括细胞疗法林·林（Cellular and Molecular Pharmagogy）教授兼主席，也是UCSF海伦·迪勒（Helen Diller）家庭综合癌症中心（UCSF Helen Diller Family Anlovelalized Center）的成员林说：“我们想提高细微差别和精致，说明了“阻止此”或“杀死这个”或“杀死这个”。”治疗细胞做出的决定。”

在过去的十年，嵌合抗原受体（CAR）T细胞一直是治疗癌症的有力方法。在CAR T细胞疗法中，免疫系统细胞取自患者的血液，并在实验室中操纵以表达特定的受体，该受体将识别癌细胞上非常特殊的标记或抗原。

虽然科学家已经表明，在白血病和淋巴瘤等血液癌中，汽车T细胞可以非常有效，有时是治愈性的，但到目前为止，该方法在实体瘤，例如乳房，肺或肝脏的癌症。这些固体癌症中的细胞通常与其他组织中发现的正常细胞共享抗原，这会带来CAR T细胞通过靶向健康器官具有脱靶作用的风险。同样，实体瘤也经常会产生抑制性微环境，从而限制CAR T细胞的功效。

对于LIM，细胞类似于分子计算机，可以感知其环境，然后整合该信息以做出决策。他说，由于实体瘤比血液癌更复杂，因此“您必须制作更复杂的产品”来对抗它们。

在里面细胞系统研究 - 由林斯卡亚（Troyanskaya）的前研究生Ruth Dannenfelser博士领导，普林斯顿（Troyanskaya of Princeton）和LIM实验室的临床研究员Gregory Allen，MD博士学位，研究人员探索了公共数据库，以检查该基因以检查基因正常细胞和肿瘤细胞中2300多个基因的表达谱，以查看哪些抗原可以帮助区分抗原。研究人员使用机器学习技术来提出可能的命中，并查看哪些抗原聚集在一起。

基于此基因表达分析，LIM，Troyanskaya和同事将布尔逻辑应用于抗原组合，以确定它们是否可以显着改善T细胞在忽略正常组织的同时如何识别肿瘤。例如，使用布尔值和或不使用标记，使用标记“ a”或“ b”，但不是“ c”，肿瘤细胞可以与正常组织区分开，其中“ c”是仅在正常组织。

为了将这些说明编程到T细胞中，他们使用了一种称为Synnotch的系统，Synnotch是一种可自定义的分子传​​感器，允许合成生物学家对细胞的编程进行微调。Synnotch于2016年在LIM实验室开发，是一种可以设计为识别无数靶抗原的受体。也可以对Synnotch的输出响应进行编程，因此，一旦识别出抗原，单元格将执行一系列响应。

为了证明它们积累的数据的潜在功能，该团队使用Synnotch对T细胞进行了编程，以杀死表达称为CD70和AXL的独特组合的肾脏癌细胞。尽管在健康的免疫细胞中也发现了CD70，在健康的肺细胞中也发现了AXL，但具有工程性的synnotch和逻辑门的T细胞仅杀死了癌细胞并释放了健康细胞。

Troyanskaya说：“在过去的几年中，癌症和细胞工程领域的大数据分析领域都爆炸了，但这些进步尚未汇集在一起​​。”“治疗细胞的计算能力与机器学习方法相结合，可以在癌症上可行的富含基因组和蛋白质组学数据。”

新的作品科学由前UCSF研究生贾斯珀·威廉姆斯（Jasper Williams）领导的论文展示了如何将多种同步受体链链链创建出一系列复杂的癌症识别电路。由于Synnotch可以以“插头和游戏方式”激活所选基因的表达，因此可以以不同的方式将这些组件链接起来，以创建具有不同布尔功能的电路，从而可以精确地识别患病细胞的精确识别，并且当这些单元格是一系列响应时确定。

Lim说：“这项工作实质上是一本细胞工程手册，为我们提供了如何构建不同类别的治疗性T细胞的蓝图，这些细胞几乎可以识别出可能存在于癌细胞上的任何可能存在的组合抗原模式。”

例如，可以对同步受体进行设计，以便当它识别抗原A时，细胞会产生识别B的第二个synnotch，进而诱导识别抗原C的汽车的表达。结果是结果是T细胞，需要所有三种抗原的存在以触发杀戮。在另一个示例中，如果T细胞遇到正常组织中的抗原，但在癌症中不存在抗原，则可以对具有非功能的同步受体进行编程，以导致携带其死亡的T细胞死亡，并保留正常细胞来自攻击和可能的有毒作用。

在里面科学纸张，使用像这样的复杂的同步构型，Lim及其同事表明它们可以选择性地杀死携带黑色素瘤和乳腺癌不同组合标记的细胞。此外，当将配备合同的T细胞注入携带两个具有不同抗原组合的类似肿瘤的小鼠中时，T细胞有效，精确地定位了它们已设计用于检测的肿瘤，并可靠地执行了科学家设计的蜂窝程序。

Lim的小组现在正在探索如何在CAR T细胞中使用这些电路来治疗胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤是一种侵略性的脑癌形式，几乎总是致命的常规疗法。

林说：“您不仅仅是在寻找一个魔术用的目标。您正在尝试使用所有数据。”“我们需要梳理所有可用的癌症数据，以找到明确的癌症组合特征。如果我们可以做到这一点，那么它可以启动这些更智能的细胞的使用，这些细胞真正利用了生物学的计算成熟，并对战斗产生了真正的影响癌症。”

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