大数据权力的设计“智能”细胞治疗癌症

发现药物可以杀死癌细胞而使正常组织不受伤害是肿瘤学研究的圣杯。两个新的文件,旧金山加州大学和普林斯顿大学的科学家们现在互补策略来解决这一问题,“智能”手机therapies-living药物保持蛋白质的惰性,除非由组合只出现在癌细胞。

生物方面的一般方法已经研究了好几年的实验室温德尔Lim博士和他的同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和国家癌症研究所资助中心合成免疫学。但是新的工作增加了一个强大的新维度这项工作通过结合尖端治疗细胞工程与先进的计算方法。

2020年9月23日发表的一篇论文电池系统Lim的实验室的研究小组与计算机科学家奥尔加·g·Troyanskaya普林斯顿Lewis-Sigler综合研究所的博士,基因组学和西蒙斯基金会的熨斗。使用机器学习的方法,研究小组分析了数以千计的蛋白质的大规模数据库中发现的癌症和正常细胞。然后梳理数以百万计的可能的蛋白质组合装配组合的目录可以用来精确的目标癌症细胞而正常的。

在另一篇论文,发表在科学2020年11月27日,林和他的同事们展示了这个计算衍生蛋白质数据可以使用驱动设计有效的和高度选择性细胞治疗癌症。

“目前,大多数癌症治疗,包括细胞疗法,被告知“块这个,”或杀死,”Lim说,还教授和椅子的细胞和分子药理学和加州大学旧金山分校的一员海伦Diller家庭综合癌症中心。“我们想增加的细微差别和复杂性决定治疗细胞。”

在过去的十年里,嵌合抗原受体(汽车)T细胞已经在聚光灯下是一个强大的治疗癌症的方法。汽车T细胞治疗,免疫系统细胞来自患者的血液,在实验室和操作来表达特定的受体,将识别一个特定的标记,或抗原,肿瘤细胞。

当科学家们表明,汽车T细胞会相当有效,有时治疗,白血病和淋巴瘤等血液癌症,到目前为止,没有很好方法实体肿瘤,如乳癌、肺癌、或肝脏。这些固体癌症通常共享抗原细胞与正常细胞中发现的其他组织,它将带来风险的那辆车能脱靶效应T细胞针对健康的器官。同时,实体肿瘤也经常创建抑制微环境,限制汽车的T细胞的功效。

Lim,细胞与分子计算机,可以感知周围的环境,然后将这些信息做出决策。由于实体肿瘤是更复杂的比血液癌症,“你必须让一个更复杂的产品”来对抗他们,他说。

在电池系统研究由露丝Dannenfelser博士前研究生Troyanskaya普林斯顿大学的团队,和格里高利·艾伦,医学博士,博士,临床研究员Lim实验室的研究人员探索公共数据库检查超过2300个基因的基因表达谱在正常和肿瘤细胞抗原可以帮助区分从其他什么。研究人员使用机器学习技术,提出可能的冲击,和看到抗原聚集在一起。

基于这一基因表达分析、Lim Troyanskaya,和他的同事应用布尔逻辑抗原组合来决定如果他们能显著提高T细胞如何识别肿瘤而忽略正常组织。例如,使用布尔值,或者不信,肿瘤细胞分化可能会从正常组织使用标记“A”或“B”,但不是“C”,只有在“C”是一种抗原发现正常组织。

将这些指令程序到T细胞,他们使用一个系统被称为synNotch,一个可定制的分子传感器,让合成生物学家微调编程的细胞。Lim实验室开发的2016年,synNotch是一个受体,可以改造的认识到无数的靶抗原。synNotch也可以编程的输出响应,这一系列反应的细胞执行任何抗原被公认。

展示他们积累数据的潜在力量,团队使用synNotch程序T细胞杀死肾癌细胞表达抗原的独特组合称为CD70和妳。尽管CD70还发现健康的免疫细胞,和妳健康的肺细胞,T细胞工程synNotch和逻辑门只杀死癌细胞,使健康细胞。

“大数据分析领域的癌症和细胞工程领域都在过去的几年里爆炸,但这些进步没有聚集在一起,“Troyanskaya说。“治疗的计算功能细胞结合机器学习方法使可用的可操作的使用越来越丰富的基因组和蛋白质组数据癌症。”

在新的描述的工作科学纸,由前加州大学旧金山分校研究生碧玉威廉姆斯,它们显示了多个synNotch受体可以创建一系列复杂的癌症识别电路。因为synNotch可以激活选定的基因的表达以“即插即用”的方式,这些组件可以被连接以不同的方式来创建电路与多样化的布尔函数,允许对病变细胞的精确识别和一系列的反应,当这些细胞被确定。

“这工作本质上是一个细胞工程手册,为我们提供了蓝图如何构建不同类型的治疗T细胞能够识别几乎任何类型的组合抗原模式可能存在于癌症细胞,”Lim说。

例如,synNotch受体可以改造,因此当它识别抗原,B细胞使第二个synNotch识别,进而能引起汽车能识别抗原的表达c。结果是一个T细胞,需要这三种抗原的存在引发死亡。在另一个例子,如果T细胞遇到抗原存在于正常组织而不是癌症,synNotch受体不是函数可以通过程序控制将导致T细胞携带它死,爱惜的正常细胞从攻击和可能的毒性作用。

在科学纸,使用复杂synNotch这样的配置,林和他的同事们证明他们可以选择性地杀死细胞携带不同组合标记的黑素瘤和乳腺癌。此外,当synNotch-equipped T细胞被注入老鼠携带两个相似的肿瘤与不同抗原组合,T细胞高效、精确定位肿瘤他们工程检测,可靠地执行细胞项目科学家设计的。

Lim的小组正在研究如何把这些电路可用于汽车T细胞治疗胶质母细胞瘤,咄咄逼人的形式几乎总是致命的脑癌与常规疗法。

“你不只是寻找一个神奇的子弹的目标。你想要使用的所有数据,”林说。“我们需要梳理所有可用的癌症数据找到明确的组合特征。如果我们能做到这一点,那么可以推出真正利用这些聪明的使用细胞生物学和计算复杂性的真实影响战斗的癌症。”