对自身免疫性疾病潜在靶点的新见解

免疫反应是一种平衡行为:过量会导致炎症或自身免疫性疾病;太少会导致严重的感染。调节性T细胞(treg)是实现这种平衡的重要角色，它在免疫反应中扮演“刹车”的角色，使免疫反应不至于过度。

因此，控制treg的数量和活动对维持健康至关重要。新发现的多机构研究团队,包括牙科医学院的乔治•Hajishengallis表明目标分子DEL-1,促进亚群的生成和免疫抑制活性,可以是一个有效的方法来治疗抑制炎症和自身免疫反应的情况。

研究小组在《科学》杂志上报道了他们的发现临床研究杂志。

Hajishengallis说:“在早期的工作中，我们看到了相关性:炎症消退期间，treg数量上升，DEL-1水平上升。”“我们想要了解这两者之间的联系。”

Hajishengallis和他的同事，包括德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis，早些时候使用了牙周炎(严重的牙龈疾病)的小鼠模型，证明了DEL-1可以促进炎症的缓解——换句话说，帮助身体恢复到正常状态。在新的研究中，他们再次依赖这个模型来探索DEL-1和treg之间的关系，与DEL-1一样，treg在炎症消退过程中也变得丰富。

缺乏DEL-1的小鼠的treg水平明显低于具有DEL-1的小鼠。与此同时，他们的Th17细胞(一种与炎症相关的T细胞类型)水平上升。注射DEL-1可以恢复小鼠的treg水平，否则缺乏蛋白质。

这种相关性为DEL-1和treg之间的直接关系提供了线索，但不是证据。Hajishengallis说:“treg细胞和Th17细胞之间存在相互作用。”“因此，根据这个结果，我们不知道DEL-1是作用于treg细胞还是Th17细胞。”

为了巩固这一联系，他们用培养的小鼠细胞进行了实验，看看DEL-1是否能影响T细胞发育为成熟的Th17或Treg细胞。虽然DEL-1似乎没有直接影响Th17细胞的生成，但它对treg细胞的影响“是惊人的”，Hajishnegallis说。他们在观察人类细胞时发现，当DEL-1存在时，treg的生成增强。

更重要的是，研究人员发现T细胞“免疫抑制功能——treg支持的特征——在DEL-1存在时得到加强。

由于更加确信DEL-1支持treg的活性，研究人员进行了一系列额外的实验，揭示了关于DEL-1起作用的信号通路的更多细节。他们发现DEL-1与T细胞表面的一个分子相互作用，该分子诱导一种名为RUNX1的转录因子，促进treg的“主调节器”FOXP3的表达和稳定。Hajishengallis说:“没有FOXP3就没有treg。”

他们的研究表明，DEL-1也通过去除小分子“标签”(即FOXP3)来在表观遗传学上起到稳定FOXP3的作用甲基位于该基因区域的。

FOXP3缺失确实与人类的严重状况有关。例如，IPEX综合征是一种由FOXP3突变引起的与x相关的疾病，它导致人们的treg数量非常低，并且经常发展为多重treg自身免疫性疾病。

尽管研究人员已经开始与牙龈疾病模型,他们相信DEL-1和亚群之间的联系是普遍的,因此调查的链接在一个小鼠模型急性肺部炎症,寻找相同的模式:缺乏DEL-1与严重减少亚群的数量和贫穷的解决炎症。

在未来的工作中，Hajishengallis和他的合作者希望对其机制进行更深入的研究，测试DEL-1的来源是否影响其对treg的调控。他们指出，其他研究小组可能希望开始把这些发现转向转译方向，将其应用于自身免疫疾病的模型中，这种疾病可以通过向免疫抑制的平衡转变而被驯服。

Hajishengallis说:“我相信DEL-1不仅用于牙周炎和炎症，也是自身免疫性疾病的一个潜在靶点。”

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