2020年9月25日

从β细胞的角度出现1型糖尿病

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，当免疫系统中的T细胞发生攻击胰腺的T细胞攻击身体自己的胰岛素产生的细胞，称为β细胞。通常被诊断为儿童和年轻人，1型糖尿病占所有糖尿病病例的5％。

由于多种原因，1型糖尿病的潜在生物学是棘手的。一方面，当一个人开始显示症状时，他们的t-细胞已经摧毁了长期甚至几年的β细胞。此外，疾病的初始触发通常不清楚;许多β细胞蛋白可以脱离免疫反应。

在9月22日发布的一项研究中细胞医学报告，Whitehead Institute Rudolf Jaenisch实验室的研究人员rudolf jaenisch展示了一种新的实验系统，以便更精确地研究1型糖尿病的机制，专注于一个人的β细胞如何应对自身免疫系统的攻击。在这样做时，他们揭示了可能是未来治疗剂目标的疾病的特征。

“我们的问题是，假设T细胞被激活;从细胞的角度来看接下来会发生什么?我们能找到一些潜在的干预机会吗?”Jaenisch实验室的博士后助理、该研究的第一作者马海廷说。

MA，与Jaenisch一起工作，也是麻省理工学院的生物学教授，Novo Nordisk的糖尿病和新陈代谢生物学头部，采用了合成生物学方法来实现这一目标。

研究人员设计了一个诱导系统人类多能干细胞并使用CRISPR技术将一种名为CD19的模型抗原添加到这些细胞中。通过将这些细胞植入糖尿病小鼠体内，他们证实这些细胞具有产生胰岛素的功能;在接受了这些细胞后，小鼠的血糖水平有了改善。

然后，他们使用被称为CAR-T细胞的工程免疫细胞复制了这种疾病的自身免疫成分。CAR-T细胞是专为攻击特定类型细胞而制造的t细胞;例如，它们可以针对肿瘤细胞来治疗某些类型的癌症。对于糖尿病模型，研究人员设计细胞，使其包含模型抗原CD19受体。

当研究人员共有合成β细胞和Car-T细胞时，它们发现该系统适用于模仿1型糖尿病的简化版本：Car-T细胞袭击了β细胞并导致它们进入细胞死亡的过程。研究人员还能够在人源化小鼠中实施策略。

使用他们的新实验系统，研究人员能够识别β细胞对糖尿病病症的反应中的一些有趣因素。对于一件事，他们发现β细胞催化了蛋白质PDL1等保护机制的产生。PDL1是在体内非有害细胞中发现的蛋白质，在正常情况下，防止免疫系统攻击它们。

PDL1水平的变化与先前研究中的1型糖尿病有关。现在，MA想知道是否有可能通过诱导更多的有用蛋白质的表达来拯救从免疫爆发中的β细胞。“我们发现我们可以通过给予他们更高的PDL1表达式来帮助β细胞，”他说。“当我们这样做时，他们可以在模型中做得更好。”马来说，如果在人体细胞中验证，可以评估PDL1的表达式，作为潜在的治疗方法。

另一个发现细胞在T细胞攻击后的细胞死亡的方式。发现随着β细胞被攻击上调的基因未与通常形式的细胞死亡，细胞凋亡相关，但具有更令人炎症和暴力的细胞死亡，称为γ凋亡。

“对腐虫病的有趣事情是它导致细胞释放其内容物，”马说。“这与细胞凋亡相反，这被认为是自身免疫反应的主要机制。我们认为糊化酶可能在推动这种自身免疫反应时发挥作用，因为来自β细胞的内容物包括多个潜在的抗原。如果这些释放，则它们可以通过抗原呈现细胞挑选，并开始曲柄这种自身免疫。“

在β细胞自身免疫的背景下，糊酶的方法可以与β细胞中的ER应激相关，高度分泌细胞类型。实际上，ER应激诱导化学品增加了糊酶的标志物。

如果研究人员可以找到一种方法可以安全地在人类中抑制糊虫病的过程，可能会减少自身免疫反应的严重程度，这是1型糖尿病的标志。粉冻凋亡由称为Caspase-4的蛋白质介导，该蛋白质可以在实验室中抑制。“如果可以在患者β细胞中验证，这可能表明调节的胱天蛋白酶也可以是[治疗机制]，”马来说。

接下来，Ma和Jaenisch计划通过使用1型糖尿病患者的诱导多能干细胞来研究人类自身免疫的免疫机制。“这些细胞可以分化成免疫细胞比如T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，我们可以研究它们是如何相互作用的β细胞“马驹说。