科学家发现正常的DNA修复过程可以成为癌症中突变的主要来源
高突变是一种不寻常的现象,它可以同时导致许多附近的突变,严重破坏我们的遗传物质,并可能导致癌症。最著名的局部高突变类型,称为突变阵雨或雷暴,是非常罕见的,它导致许多突变在一个小区域内积累,例如一个单一基因。
IRB Barcelona的基因组数据科学实验室的研究人员由ICREA研究员Fran Supek领导,发现了一种被称为突变雾的新型高原,这可能会产生数百个突变在每一个细胞。这种突变分布广泛,但会在基因组中最重要的区域聚集,也就是基因所在的区域(所谓的常染色质)。这些突变四处传播的事实解释了为什么它们直到现在才被发现。
令人惊讶的是,科学家们还确定了新发现的高原类型与正常的DNA修复过程有关。当细胞在其DNA中感测错位时,它们经历DNA修复反应,以便保留遗传信息。值得注意的是,该反应可以与通常使用的apobec酶偶联人类细胞抵御病毒,并在抗击肝炎和艾滋病毒方面发挥重要作用。基因组数据科学实验室的研究表明,在某些情况下,当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时,APOBEC会劫持DNA修复,产生突变雾。
“我们认为这种Apobec驱动的突变雾具有匹配或甚至超过众所周知的强致癌物,例如烟草烟雾或紫外线辐射的诱变潜力,”Fran Supek解释说。其他研究小组的最新工作表明,在晚期转移性癌症中,该过程似乎更活跃:它有助于癌症的发展,使其能够抵抗药物和辐射。“这一发现使Apobec成为治疗癌症的有吸引力的目标,消除其发展能力并变得更具侵略性,”补充说。
一些肺和乳腺癌中一半突变的起源
一项对6000多个人类癌症基因组(包括肺癌、乳腺肿瘤和黑色素瘤等)的彻底分析发现,突变迷雾是一种普遍现象。“在一些肺癌或乳腺癌中,超过一半的APOBEC突变是由我们发现的高突变机制产生的,”该研究的第一作者、基因组数据实验室博士生大卫·马斯-庞特(David Mas-Ponte)说。
某些类型的癌症,如宫颈癌或某些头颈癌,已知是由病毒引起的。然而,本研究不仅在这些肿瘤中发现了由APOBEC系统引起的突变,也在目前已知与病毒无关的癌症中发现了突变。进一步的研究应该阐明是什么触发了APOBEC系统。“更好地理解APOBEC可能具有广泛的意义癌症治疗,“添加Mas-Ponte。
超聚类统计方法
masponte和Supek设计了一个统计方法HyperClust可以快速分析大量人类基因组数据,发现可能导致同时突变的异常突变过程,例如这些突变雾的案例。本文描述了这种统计方法,已发表在自然遗传学,并且也可作为GitHub存储库中的开源软件。
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