癌症基因组中的突变“热点”可能不一定会推动癌症的发展
来自麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员的一项研究发现，与通常的假设相反，特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中这一事实可能并不意味着该突变推动了癌症的发展和进展。他们的文章发表在科学描述了DNA单链如何以所谓的“发夹”结构自我折叠，对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但是，这些突变“热点”中的许多发生在与癌症完全无关的基因中，包括许多在基因组的非编码区域。
“一个典型的癌症基因组将有5到10个驱动器突变数千甚至数百万的这种‘乘客’突变只是随大流，”MGH癌症中心的迈克尔·劳伦斯博士说，他是该研究的共同高级作者科学篇文章。“一直以来的想法是，如果完全相同的突变发生在许多不同患者的癌症中，它一定会给癌细胞带来适应性优势。虽然基于复发的方法来识别癌症驱动基因已经取得了成功，但也有可能基因组中的某些位置非常容易突变。”
尽管人们对基因突变模式如何受到小尺度结构(如三碱基组成的三核苷酸群)或DNA在细胞核中组织的大尺度“隔室”的影响已经了解得很多，但对可能长达30个碱基的“中尺度”DNA结构的影响却知之甚少碱基对在突变位点附近。其他人先前对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点的研究发现了DNA“回文”——突变一侧的特定序列在另一侧反向重复——这表明了茎环发夹结构。
MGH团队对来自癌症基因组图谱和其他来源的数据进行了分析，重点关注这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白质家族相关的突变，在许多其他功能中，APOBEC家族通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。已知许多类型的癌细胞可以激活APOBEC酶，与其他癌症相关突变优先聚集在基因组的特定区域相反，APOBEC相关突变均匀分布在整个基因组中，经常发生在DNA发夹中。
他们的实验表明，APOBEC3A酶通常会突变发夹环末端的胞嘧啶碱基，将它们转化为尿嘧啶，即使在与癌症几乎没有或没有关联的基因中也是如此。相比之下，已知驱动基因中复发的apobeca相关突变位于基因组中的普通位点，而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点。这表明，驱动突变虽然可能难以产生，但确实赋予了生存优势癌症细胞；这就是为什么它们经常在癌症患者中被观察到。
MGH癌症中心的Lee Zou博士说:“几个APOBEC3A发夹热点已经被声称是驱动因素，仅仅基于它们的频率，没有功能性证据。”“我们的研究结果表明，这些只是‘旅客热点’——这个术语到目前为止一直被认为是一个矛盾的说法——研究人员的时间最好花在那些已被证明可以改变细胞特性、从而推动细胞恶性增殖的突变上。”
劳伦斯补充说:“癌症研究中有很多重要的问题，我们可以采取任何措施来避免调查人员追求错误的线索，这将节省时间和金钱。但是，区分司机和乘客的挑战也是其他重要问题的核心:需要多少司机才能制造出癌症?一个正常细胞的生长过程是怎样的癌症？为什么有些癌症似乎没有驱动突变?我们的同事盖德·盖兹教授已经证明，宇宙中一定有相当多的“暗物质”基因组来解释这些驾驶员阴性的案例。要获得准确的司机清单，需要能够看穿伪装成司机的乘客突变，而我们的研究结果表明，可能还有更多的基因组暗物质!”
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