钙通道信号传导的改变可以解释自闭症谱系障碍的机制

自闭症谱系障碍（ASD）是一种在发育早期发起的异质疾病，其特征是社会沟通异常。积累证据支持特定突变影响控制细胞途径阵列的调节蛋白的想法。

一种特殊的自闭症被称为蒂莫西综合症(TS)，是由一个点突变在钙离子选择性剪接的8A外显子中渠道Cav1.2。TS是一种多系统疾病，以心功能不全为特征，导致心律失常猝死。

存在两种钙沟道Cav1.2的突变突变，​​G406R和G402s。这两个突变通过降低电压依赖性失活，改变该通道的失活动力学，导致异常的钙超载，从而导致QT间期延长和心律失常等心脏问题。令人惊讶的是，在五分之四携带G406R突变的患者中，只有G402S突变与自闭症相关，而G402S突变没有表达自闭症表型。

该研究试图回答以下问题:Cav1.2通道的G406R单点突变如何影响可能导致自闭症等多因素疾病的细胞过程?已知Cav1.2等钙通道诱导基因激活神经发育障碍、认知障碍和精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍和自闭症。

研究人员发现，Cav1.2 Timothy通道突变体G406R和G402S都是通过Ras/ERK/CREB细胞途径激活基因程序(转录活性)的。与天然(非突变)钙通道Cav1.2相似。“我们惊讶地发现，自闭症突变体G406R表现出了一种自发的转录激活，而G402S突变体则没有。这种差异可能阐明了一种机制，可以解释为什么G406R突变导致自闭症，而G402S突变却没有，”Atlas分享道。

我们知道，除了修饰通道失活，两个变种的蒂莫西通道在他们的活化动力学不同。G406R突变导致Cav1.2通道门控的特定功能增益变化，表现出电压依赖性激活的“左移”，而G402S没有。这种左移甚至促进了静息电位下的通道活性，这意味着与G402S突变体相反，该通道是自发活跃的。

G406R通道促进自发活性的研究结果与构成基因激活相关。这种不受控制的自发基因激活，由通道激活动力学的向左电压偏移所施加，暗示了一种导致自闭症的机制。通过促进通道的自发活动和随后的自发基因激活而诱发的不受控制的长期失调，如自闭症，可以比作滴水的水龙头。

通过筛选与长期异常相关的通道突变体的文献，进一步支持了这些结果。所有显示通道激活向左偏移的突变通道都与长期的调节失调有关。这些发现表明，在没有刺激的情况下，通道门的负移位导致的静息通道活性增强的通道突变体，很可能表现出与Timothy突变体类似的自发和不受控制的基因激活。

”还需要进一步的研究来确定静止信道的不受控制的活动,这是与不受控制的相关激活盖G406R突变基因程序的底层机制其他突变通道赋予人类神经发育障碍的风险很高,“阿特拉斯解释说。

基于Timothy突变体所表现出的钙通道动力学和基因激活的改变，这些结果为预测疾病风险和神经发育障碍个体的遗传诊断提供了深入的细胞机制。

该研究在神经生物学进行。这是博士学位的一部分。Evrim Servili的论题是与胡锦涛的同事合作完成的。Michael Trus，Eilon Sherman和Julia Sajman。

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