工程免疫细胞识别、攻击人和小鼠实体肿瘤癌细胞

一种被称为CAR-T疗法的方法已经成功地用于淋巴癌和白血病等血癌患者。它通过添加一种抗体来修饰患者自身的t细胞，这种抗体可以识别癌细胞表面的独特特征。在一项新的研究中，研究人员报告说，他们已经显著拓宽了这种方法的潜在靶点——他们的工程t细胞可以攻击人类和小鼠体内的各种实体肿瘤癌细胞。

他们将研究结果发表在美国国家科学院院刊．

“癌细胞会在其表面表达因不同种类的突变而产生的某些蛋白质，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)的博士后研究员普雷蒂·夏尔马(Preeti Sharma)说。他与生物化学教授大卫·克兰兹(David Kranz)领导了这项研究。克兰兹是伊利诺斯州癌症中心的成员，也是伊利诺伊大学卡尔·沃斯基因组生物学研究所(Carl R. Woese Institute for Genomic Biology)的下属机构。“在这项工作中，我们关注的是蛋白质的目标它们上面有短糖链。”

夏尔马说，某些类型的癌细胞上异常短的糖链是由突变导致的，突变破坏了连接这些糖到蛋白质的分子途径。与异常糖结合的药物优先识别癌细胞，并保护健康细胞。

CAR-T疗法是一种很有前途的治疗方法用于治疗某些类型的血液癌症．但是Kranz说，在实体肿瘤中识别结合位点更加困难。

他说:“该领域的一个主要挑战是确定存在于实体肿瘤中正常组织中不存在的癌细胞上的靶点。”

研究小组从一块可以作为受体的抗体开始。已知该抗体与附着在实体肿瘤蛋白质上的一种特殊的异常形成的糖相互作用癌症细胞在老鼠身上。

“我们意识到，因为这种受体与癌细胞表面的蛋白质和糖结合，所以可能有改变抗体的空间，这样它就可以与多个抗体结合蛋白质与短糖有关，”夏尔马说。“这可能会使它对不同种类的癌症产生广泛的反应。”

该研究的合著者齐蔡，克兰茨实验室的另一位博士后研究员，测试了异常糖附近氨基酸序列的变化是否会影响受体与该位点的结合。这使得研究小组可以确定抗体是否可以轻微改变以适应其他抗体糖-相关的癌症靶点。

Sharma说，他们针对抗体的基本部分进行了一系列突变实验。

她说:“我们产生了近1000万个受体的突变版本，然后对它们进行筛选，以找到我们想要的特性。”“在这种情况下，我们想扩大抗体的特异性，这样它不仅对小鼠目标起作用，而且对人类目标也起作用。”

一旦他们找到了抗体有了理想的特性，研究人员将它们改造成t细胞，并在小鼠和人类癌细胞系中进行了测试。

夏尔马说:“我们的工程t细胞对人类和老鼠的癌细胞株都显示出了活性。”“t细胞现在可以识别几种不同的蛋白质，这些蛋白质上附着着短糖。这一点非常重要，因为在癌症治疗中，大多数时候你都是针对癌细胞上的单一目标。有多个目标会让癌症为了逃避治疗。”

“尽管这些工程细胞我们特别兴奋的是，我们可以使用同样的t细胞产品来研究老鼠和人类对癌症的疗效和安全性，”Kranz说。