Lesch-Nyhan病患者的生化改变

一项由埃默里大学神经科学研究所和拉巴斯大学医院联合开展的国际研究发表在《科学》杂志上PNAS研究显示，Lesch-Nyhan是一种罕见的神经系统疾病，患者的皮肤细胞(成纤维细胞)、尿液和脑脊液存在生化改变。研究人员还发现了为什么这些变化以前没有被观察到:通常在细胞培养中使用的高水平叶酸(维生素B9)逆转了它们。这是推进这种疾病及其治疗研究的一个关键发现，也可能对其他病理的研究产生影响，特别是在核苷酸代谢受到影响的病理中。

Lesch-Nyhan是一种罕见的遗传病，每38万个新生儿中就有一个会感染这种病。患者出现尿量过剩酸贫血，严重的神经问题，以及强迫性自残行为。病理是由HGprt缺乏引起的，HGprt是一种参与嘌呤核苷酸代谢的酶。嘌呤调节许多生物过程，是DNA和RNA基本结构的一部分。它们可以通过两种不同的代谢途径合成:新合成，由简单的前体，如氨基酸和叶酸衍生品;以及回收途径，一个HGprt参与的循环系统，在这个循环系统中，细胞节省能量。HGprt缺陷导致新合成途径的加速以试图补偿系统。

因为测量核苷酸科学家经常说，在活着的病人的大脑集中是不可行的细胞培养．然而，迄今为止的研究是在Lesch-Nyhan患者的培养中进行的细胞从未透露过核苷酸含量的任何异常。In this work, led by José Manuel López from the INC-UAB, and in collaboration with H. A. Jinnah from Emory University in Atlanta, and Rosa Torres from the Hospital Universitario La Paz in Madrid, the researchers show that these alterations could not be detected because, in most laboratories, cells are maintained in mediums that have extremely higher levels of folic acid than physiological concentrations.

“培养基中的叶酸含量通常是血液中叶酸含量的100倍。这是为了让细胞在培养板中更快地分裂和生长，但它不能复制体内发生的事情，”José Manuel López解释道。

在这项研究中，发表于PNAS研究人员在他们的培养基中使用了叶酸的生理水平，并在患者的成纤维细胞中观察到了两个重要的改变。首先，ZMP的积累，这是核苷酸从头合成的中间产物，具有潜在的毒性;第二，ATP的减少，ATP是细胞中最丰富的嘌呤核苷酸，它对获取能量至关重要。研究人员还发现，ZMP衍生物在患者的尿液和脑脊液中增加，结论是，在成纤维细胞中检测到的改变也可以在大脑和其他组织中发生。

“我们提出的细胞培养条件允许研究这种疾病的发展机制。“我们的研究还提出了一种可能的治疗方法，因为在文化中观察到的变化会被高水平的叶酸逆转，”sat José Manuel López。

据研究人员称，这项研究可能具有高度相关的后果，因为控制叶酸水平可能是研究这种罕见疾病的发病机制的一个有价值的策略，对于这种疾病没有已知的治疗方法。这一发现也可能对其他疾病的研究产生影响，这些疾病中叶酸浓度高文化培养基可能掩盖了细胞的改变，比如核苷酸代谢受到影响的改变。

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