新分子能阻止老鼠对药物的渴望，副作用更少

杜克大学的研究人员开发了一种合成分子，可以选择性地抑制可卡因对小鼠的生理刺激。它也可能代表着一类新的药物，与现有药物相比，这种药物可能更具体，副作用更小。

在用兴奋剂可卡因或甲基苯丙胺治疗的小鼠中，发现这种新分子可以使它们平静下来药物并干扰多巴胺系统改变大脑奖励中心新陈代谢的能力。

在允许自行服用可卡因的小鼠中，与对照组小鼠相比，治疗在20分钟到一个小时内减缓了它们的用药速度，并将它们的药量减少了80%以上。

SBI-553分子被激活细胞表面被称为G蛋白偶联受体或GPCRs的化学受体，是超过35%的fda批准的药物的靶点。(GPCRs的发现和表征为该团队的杜克大学同事罗伯特·莱夫科维茨(Robert Lefkowitz)赢得了2012年诺贝尔化学奖。)

当GPCR被信号分子激活时，它通过与两种细胞内蛋白质相互作用将信号传递到细胞内部:G蛋白和β -抑制素。目前使用的大多数GPCR药物不加区别地同时激活G蛋白和β -抑制素，有时同时激活两者分子相同的GPCR可以产生截然不同的生理效应。

药物开发人员一直在试图找出选择性地激活其中一种或另一种的化合物，因为它们有可能是更安全的药物，使用更少的药物副作用．

5月28日，该杂志在网上发表了一篇论文细胞，杜克大学的研究人员报告了一种新的小分子的发展，这种小分子可能会允许这样做，从而将好的影响与坏的区别开来。

“这种想法已经流传了20年左右，”资深作者、詹姆斯·b·杜克医学院细胞生物学教授马克·卡隆说。他的工作主要集中在与成瘾、精神分裂症、帕金森病和抑郁症等疾病有关的GPCR信号。

几十年来，研究药物滥用和成瘾的研究人员一直在寻找一种分子，可以激活一种被称为神经紧张素受体1 (NTSR1)的特定GPCR，以中断兴奋剂的作用，治疗可卡因和甲基苯丙胺成瘾。

已知神经紧张素与小鼠的药物寻求行为和食物摄入有关。“它调节大脑的奖励系统和激励行为，”该论文的第一作者、高级博士后劳伦·斯洛斯基说。

但到目前为止，激活NTSR1的药物对血压、体温和运动协调都有严重的副作用，因为这些也由NTSR1控制。“这是众所周知的，但没有人能做什么，”卡隆说。

杜克大学的研究小组与加州拉霍亚的桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所合作，筛选了40万种小分子药物，以观察它们中是否有任何一种能刺激NTSR1 β -抑制素反应。

屏幕上出现了一个名为SBI-553的小分子，它作用于NTSR1上一个以前未知的位点，并在不激活G蛋白的情况下选择性地激活β -抑制素。SBI-553可以与NTSR1受体的天然激活物(一种称为神经紧张素的肽)同时结合，并促进神经紧张素激活β -抑制素的能力，同时阻止其激活G蛋白的能力。

“这种类型的活动是我们以前没有见过的，”该研究的合著者劳伦斯·巴拉克(Lawrence Barak)说，他是一位研究GPCRs数十年的副教授，并在杜克大学发起了NTSR1研究项目以及合作的大规模筛查工作。

像传统的NTSR1激活剂一样，SBI-553被发现可以减少动物消耗的可卡因量和相关的药物渴望。但它没有降低血压和体温以及运动协调问题等常见副作用。

“目前的研究结果表明，选择性激活NTSR1 β -抑制素反应足以产生一些归因于NTSR1的抗成瘾效应，但不能对其产生影响血压以及体温，”斯洛斯基说。

斯洛斯基说，因为NTSR1是一个典型的GPCR，这类分子现在可以用于其他受体。“这种调制器可以对受体信号进行微调。”