基因治疗逆转Barth综合征小鼠模型的心力衰竭

巴斯综合征是一种罕见的男孩代谢性疾病，由tafazzin或TAZ基因突变引起。它可以导致危及生命的心力衰竭，还会削弱骨骼肌，削弱免疫反应，损害整体生长。目前还没有治愈或特定的治疗方法，但波士顿儿童医院的新研究表明，基因疗法可以预防或逆转心脏功能障碍。

该发现涉及新的Barth综合征小鼠模型，今天发表在《在线第一》杂志上循环研究。

2014年，为了更好地了解巴斯综合征，医学博士William Pu和波士顿儿童医院的同事们与Wyss研究所合作创造了一种殴打"芯片心脏"的巴斯综合症模型。使用的模型心-带有TAZ突变的肌肉细胞，来源于患者自己的皮肤细胞。结果表明，TAZ确实是心功能障碍的核心:心肌细胞不能正常组装，细胞内线粒体紊乱，心脏组织收缩弱。添加一个健康的TAZ基因将这些特征归一化。

但是为了真正了解巴特综合征及其全身效应，Pu和他的同事们需要一个动物模型。“在很长一段时间里，动物模型一直是这个领域的障碍，”Pu说，他是波士顿儿童基础和转化心血管研究的主任，也是哈佛干细胞研究所的成员。努力去做一个小鼠模型使用传统方法没有成功。“

小鼠Barth综合征模型

然而，最近，英国比特森癌症研究所道格拉斯·斯特拉斯迪小组的实验室克服了这个挑战，创建了巴斯综合征的动物模型。在新的研究中，蒲教授、研究员王素雅博士和他的同事们对这些“淘汰赛”进行了描述老鼠，两种类型。在一个中，TAZ基因被删除在整个身体细胞中;在另一个，就在心里。

大多数小鼠，全身Taz删除在出生前死亡，显然是因为骨骼肌弱点。但是一些幸存下来，这些小鼠发育了渐进心肌病，其中心肌扩大并失去泵送能力。他们的心也表现出疤痕，而且与人类患者类似扩张心肌病，心脏的左心室被扩张和薄壁。

仅在心脏组织中缺乏TAZ的小鼠(这些小鼠都存活到出生)表现出了相同的特征。电镜显示心肌组织组织不良，细胞内线粒体也是如此。

然后，Pu，Wang和同事然后使用基因治疗来取代TAZ，在皮肤（新生儿小鼠中）或静脉注射工程病毒（在较老的小鼠中）。患有全身TAZ缺失的小鼠能够存活于成年。TAZ基因治疗还预防新生儿小鼠的心脏功能障碍和瘢痕，并逆转建立心脏功能障碍年老的老鼠——无论是全身还是心脏——只有TAZ缺失。

将基因导入

进一步的测试表明，TAZ基因治疗提供了耐用的动物心肌细胞和骨骼肌细胞的治疗，但只有当至少70％的心肌细胞占据该基因时。

这就是挑战将在将结果转化为人类的地方。简单地扩大了基因治疗剂量不会工作：在像我们这样的大型动物中，大剂量风险危险的炎症免疫反应。给药多剂量的基因治疗也不会工作。

浦说:“问题是在第一次注射后会产生中和抗体。”“在人体中纠正足够的肌肉细胞可能是个挑战。”

保持基因矫正的种群数量细胞是另一个挑战。虽然修正后的TAZ基因水平在治疗小鼠的心脏中保持相当稳定，但骨骼肌逐渐下降。

“最大的外卖是基因治疗非常有效，”PU说。“我们有一些事情要考虑最大化肌细胞转导的百分比，并确保基因治疗持久耐用，尤其是在骨骼肌中。

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