一种激酶被确定为治疗心力衰竭的可能靶点

心肌细胞中一种未被探索的激酶可能是治疗心力衰竭的一个很好的靶点，这种疾病只能通过现有的治疗方法逐步延迟。根据发表在该杂志上的一项研究，衰竭的人类心脏显示出这种激酶的数量减少，临床前实验表明，在激酶耗尽的小鼠模型中恢复这种激酶的数量可以使动物免于心力衰竭循环由阿拉巴马大学伯明翰分校的研究员Hind Lal博士领导。

心力衰竭，尤其是在几个月或几年之后心在世界范围内，攻击是一种普遍的、代价高昂的和日益增长的发病和死亡原因。

信号激酶是HIPK2。而几百人蛋白激酶已在心肌细胞迄今为止，研究忽略了大多数高表达的心脏激酶，包括HIPK2。

“我们的研究确定HIPK2是一种新型的调节因子心脏衰竭UAB心血管疾病部门的医学副教授拉尔说。

像HIPK2这样的调节激酶是一种酶，它可以将信号从细胞表面传递到细胞核，在细胞核中，信号改变染色体中基因的表达。

为了确定HIPK2是一个很好的研究对象，Lal和同事们采用了生物信息学方法。他们首先确定了在衰竭的小鼠心脏中表达差异的基因，然后使用三种不同的算法来假设导致这些表达变化的转录因子。最后，他们将这些转录因子与潜在的上游激酶调节因子联系起来。

Lal说:“在这些候选者中，我们发现了一种潜在的心力衰竭调节因子——hipk2，这种激酶在心脏生物学中的作用以前从未被研究过。”“为了确定HIPK2在人类心脏衰竭中的作用，我们检测了HIPK2在终末期缺血性心肌病患者心脏组织中的表达。与正常心脏相比，HIPK2在衰竭心脏中的表达显著降低。”

这为更深入的研究奠定了基础。

在小鼠模型和大鼠心肌细胞实验中发现的主要发现是，从心肌细胞(即心肌细胞)中删除HIPK2会导致心脏功能随着年龄的增长而逐渐恶化。年轻的老鼠心脏功能正常。在分子水平上，研究人员表明HIPK2缺乏导致心肌细胞程序性死亡或凋亡的增强。机制上，HIPK2缺失和凋亡信号通路通过降低ERK1/2激酶磷酸化作用。

Lal及其同事推测，在衰竭的人类心脏中，HIPK2的心脏特异性恢复可能是减缓疾病进展的一种方式。

研究详情

研究人员在心肌细胞中敲除HIPK2的小鼠。在两个月大的时候基因敲除小鼠缺乏心肌HIPK2的人的心脏功能水平与对照组相同。然而，在3个月时，他们的心功能显著下降——射血分数降低和分数缩短——心衰标志物NPPA和NPPB也显著升高。

与对照组相比，基因敲除小鼠在纤维化或钙处理方面没有表现出变化。8个月大时，敲除小鼠的心衰严重得多，心脏出现重塑和扩大。

研究人员还研究了杂合小鼠，其中一个HIPK2基因在心肌细胞中被删除，另一个完好无损。这些单倍缺陷小鼠在3个月时的心功能与对照组相当，但到6个月时，它们的心功能显著降低，小鼠出现左心室扩张和心肌壁变薄。

Lal说:“因此，这些发现表明心肌细胞HIPK2表达水平与心功能之间存在直接的剂量依赖关系。”

研究人员发现，在杂合子小鼠心脏中，ERK1/2激酶的磷酸化显著降低，这表明HIPK2通过ERK信号通路起作用。

在对新生大鼠心室心肌细胞的实验中，他们发现HIPK2的抑制显著降低了ERK1和ERK2的磷酸化;相反，HIPK2的过表达导致ERK1/2磷酸化显著升高。此外，这种过表达依赖于HIPK2保留完整的激酶结构域。

众所周知，ERK信号可以保护心脏免受应激诱导的细胞凋亡的影响，细胞凋亡是心脏重塑和心力衰竭的关键驱动因素。HIPK2也被认为是细胞凋亡的关键调节因子。因此，Lal及其同事在HIPK2敲除小鼠中寻找细胞凋亡。他们发现心肌中促凋亡分子BAX显著升高，组织学显示心肌组织中tunel阳性核明显升高，这是细胞发生凋亡的迹象。

为了验证在hipk2敲除的心脏中ERK信号受损是心脏功能障碍的主要驱动因素这一假设，研究人员做了一个拯救实验。他们使用基因疗法将激酶MEK1的过表达添加到敲除心肌细胞中。已知MEK1在ERK上游起作用激酶信号级联。这种添加不仅恢复了敲除小鼠的ERK磷酸化;它还显著提高了小鼠心脏射血分数和缩短分数，减少了敲除心肌细胞的凋亡。

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