世界上第一个先天性垂体发育不全模型使用的iPS细胞

神户大学医学研究生院的研究人员已经开发出世界上第一个先天性垂体发育不全(CPH)模型使用的iPS细胞。高桥Yutaka副教授的研究小组组成,医学研究人员松本Ryusaku和苍老师隆教授等人成功地使用CPH照亮机制模型。ob欧宝直播nba团队一直在试图将这个模型应用到其他垂体疾病和药物发现。

这项研究的结果发表在美国科学杂志J临床研究2019年12月17日。

研究背景

引起垂体机能减退CPH并不少见,有时life-threating。这种疾病患者需要终生的激素替代疗法。的原因和潜在的机制并不清楚。

之前对垂体疾病的研究主要是利用动物模型进行的,比如敲除老鼠。然而,有时在动物和人类之间的表型差异。这意味着人类模型是必要的,为了充分理解这种疾病的机制。

近年来,iPS(诱导多功能干细胞)细胞在疾病模型的发展,利用再生医学和药物发现。此外,一个方法使用“诱导多能性”细胞诱导分化的垂体和下丘脑在体外开发;不过它尚未应用于垂体疾病建模。

有鉴于此,在神户大学医学研究生院的研究人员应用这种策略开发人类模型的CPH在体外使用“诱导多能性”细胞了解疾病的病理生理学和原因。

研究方法

“诱导多能性”细胞生成与CPH病人血液样本。这个病人表现出先天性垂体发育不全和正经历垂体激素替代疗法。这些iPS细胞被用来阐明底层机制在体外。有趣的是,控制“诱导多能性”细胞分化成hormone-producing细胞;然而,CPH iPS细胞不能分化成这些细胞。分化过程的进一步分析表明,转录因子LHX3,为垂体分化是至关重要的,并不是表示垂体祖从iPS细胞。外显子组测序分析显示OTX2基因的突变,其功能受损。修正OTX2突变的iPS细胞恢复垂体分化能力,证明OTX2突变是负责任的。

之间的相互作用垂体和相邻下丘脑垂体分化和监管至关重要。该模型的一个优势是,它可以同时开发垂体和下丘脑在体外从“诱导多能性”细胞。这使得研究人员调查这些组织之间的相互作用的重要性。他们澄清,下丘脑是负责疾病通过执行嵌合体形成实验使用的iPS细胞和健康的“诱导多能性”细胞。后续分析展出,FGF10(纤维母细胞生长因子10)从下丘脑中起关键作用的转录因子的表达LHX3垂体。此外,通过添加FGF10 LHX3表达水平的恢复在体外。这些结果表明,FGF10缺乏下丘脑与OTX2突变负责有关。

集体,OTX2突变引起下丘脑FGF10减少,导致缺乏LHX3表达式在口腔外胚层,垂体的前兆。因此,LHX3损失引起的细胞凋亡的前体细胞,因此导致受损垂体的发展。这些潜在的机制被这项研究首次照亮。

这垂体疾病模型利用人类“诱导多能性”细胞阐明了详细的潜在机制,动物模型无法透露。

进一步的研究

本研究揭示了病理生理学CPH通过特定疾病“诱导多能性”细胞。此外,该模型也有助于理解人类垂体分化过程。

这个研究小组也调查原因,其他垂体疾病的发病机理和治疗(如自身免疫性疾病和垂体肿瘤)使用相同的策略。特别是,他们正在继续开发垂体疾病模型探讨病理生理学和精确机制“Anti-PIT-1抗体综合症,”这是一种小说类型的自身免疫性垂体疾病团队建立了作为一种新的临床实体。使用这个模型中,他们已经证明了PIT-1蛋白的抗原呈递抗原决定基的垂体前叶细胞来自患者“诱导多能性”细胞。

除此之外,还有许多其他的无法治愈的垂体疾病的原因仍然未知。希望这些iPS细胞研究方法的疾病会导致底层机制和药物发现的澄清。

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