白血病药物持有治疗抗性肺癌的承诺

两种最近被批准的白血病药物可能被用于治疗耐药肺癌，预计今年晚些时候将在多伦多和克罗地亚萨格勒布开展临床试验，对其中一种药物进行评估。

由Igor Stagljar领导的研究人员，分子遗传学和生物化学教授进行了细胞和生物分子研究，使用他的团队开发的新的基于细胞的方法来鉴定靶向特异性突变的小分子癌细胞。

Stagljar说:“抗药性是肺癌患者面临的一个大问题。”“我们的新技术使我们能够找到可以用于治疗没有其他治疗方案的癌症的分子。”

研究人员鉴定了Gilteritinib和中豚鼠，已经批准了针对特定形式的白血病患者的两种药物，作为肺癌患者的三重突变患者的潜在治疗方法表皮生长因子受体(EGFR)。这些患者的肿瘤对现有的治疗方法具有高度耐药性。

多伦多团队希望展示这些药物在患者试验中的疗效，其中Gilteritinib审判首先推出。如果证明成功，Gilteritinib可能在几年内成为全球估计的60,000名肺癌患者的新标准，他们具有三重突变EGFR。

“我们已经有一种可爱的Gilteritinib剂量，即安全给人类，”Toronto公主玛格丽特癌症中心的肿瘤科医生，在大学健康网络，卫生网络，他将领导审判。“我们只需要展示疗效，并希望为肺癌患者制定一种新的治疗选择，这些肺癌患者对目前有针对性的疗法产生抗性。”

日记自然化学生物学发表了调查结果。

肺癌仍然是加拿大和世界癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的疾病类型，由EGFR突变引起的北美大约五分之一。

表皮生长因子受体是一个细胞表面受体调节细胞增殖，属于一类称为受体酪氨酸激酶（RTK）的蛋白质。致癌突变使受体过度活跃，刺激细胞分裂。

有几十种已经批准的激酶抑制剂药物针对受体催化域的特定突变，但肿瘤很快获得新的突变并成为药品耐药。三分之一使用奥西替尼(osimertinib)的肺癌患者将在6至9个月内开发出耐药的C797S突变。奥西替尼是2017年批准的治疗双突变EGFR的最后手段。

在竞标之前保持一步的疾病，科学家寻求识别可以针对响应治疗而产生的突变的药物。大多数方法都是试管然而，基于并专注于寻找新的激酶抑制剂。因此，有希望的药物候选者通常不适合作为治疗剂，因为它们不会渗透细胞或因为它们的效果被其他细胞因子改变。

STAGLJAR的团队开发的工具通过直接在活细胞中测试潜在的药物分子来克服这些障碍。为哺乳动物膜双杂化药物屏幕命名为Mamth-DS，一体化方法允许鉴定药物候选者，既可以进入细胞并靶向其自然环境中的受体。

Stagljar说:“我们的方法的优点是我们是在活细胞中进行的，在那里我们有所有其他对信号转导很重要的分子机制。”“此外，这些化合物是在非常低的剂量下捕捞的，这使我们可以同时测试渗透性和毒性。”

此外，Mamth-DS允许鉴定不仅靶向受体的激酶活性的药物分子，还靶向其与其他细胞蛋白的相互作用。

在一项原理证明研究中，研究小组寻找小分子这可以靶向三重突变EGFR中的阻力赋予C797S突变。近3,000个分子的筛网显示出四种有希望的化合物对正常受体没有影响，这意味着药物的可能性不太可能损害健康细胞。

除了米多司妥林和吉特替尼，后者将在大约20人的试点试验中进行测试肺癌患者他们的肿瘤含有C797S突变，研究还揭示了两种更有前途的分子。

其中的一个分子EMI1以一种全新的方式作用于突变的EGFR，不是通过抑制其激酶活性，而是通过在其他分子机制的帮助下靶向该受体进行降解。研究人员认为EMI1更为复杂的作用机制将使肿瘤更难对其产生耐药性。

Stagljar正在使用Rima Al-Awar，治疗性创新和药物发现，并在安大略省癌症研究所（OICR）研究所，她的药用化学团队，在其收缩肿瘤的能力之前，在肿瘤的能力之前创造改进的EMI1分子版本在动物进行评估癌症模型，最终患者。

“Stagljar组的无偏见的筛选方法具有鉴定可能通过新的行动机制来解决的小分子抑制剂的优点，这些方法可以通过常规药物开发策略逃脱检测，如本原则研究证明，”Marino Zerial说：德国德累斯顿的Max Planck分子细胞生物学和遗传学研究所的董事总经理，以及斯塔尔贾尔的合作者之一。

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