多模式基因组分析预测肺癌患者对免疫治疗的反应

约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心、Bloomberg - Kimmel癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发了一种集成的基因组方法，有可能帮助医生预测哪些非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的治疗有反应。

免疫检查点抑制剂正在改变这个领域癌症疗法。然而，由于缺乏识别最有可能产生反应的患者的生物标志物，这些成功受到了限制。肿瘤突变负荷(Tumor mutational burden, TMB)，是衡量肿瘤细胞携带突变数量的指标肿瘤细胞，被认为是一种新兴的反应生物标志物，但TMB值是混淆的肿瘤样本的纯度——肿瘤细胞相对于正常细胞的数量。

由肿瘤学助理教授Valsamo Anagnostou博士领导的研究团队开发了一种新的计算方法，可以更准确地计算TMB。研究人员还开发了一种综合反应模型，将校正后的TMB与细微的基因组特征和每个患者的抗原呈现能力结合起来。这项正在申请专利的工作的描述发表在该杂志的创刊号上自然癌症．

该方法还可用于准确估计肺癌、结肠癌、黑色素瘤等患者的TMB和优化免疫治疗反应预测实体肿瘤该研究的主要作者阿纳格诺斯图说。

“对于许多肿瘤来说，免疫疗法是一种令人兴奋的治疗方式，但我们真正不知道的是谁会对免疫疗法有反应，为什么会有反应，以及是否有特定的分子特征可以帮助预测反应，”阿纳诺斯努说。

目前用于评估患者对免疫治疗反应的生物标志物包括测量癌细胞和TMB上PD-L1蛋白含量的测试。肿瘤学教授、该研究的资深作者、医学博士维克多·维尔库莱斯库说:“越来越多的研究表明，TMB实际上并不像我们想象的那样具有预测性。”“一些高TMB的肿瘤对免疫治疗没有反应，而一些低TMB的肿瘤从免疫治疗中受益。我们迫切需要开发整合的生物标记物，来解释肿瘤-免疫系统相互作用的细微差别，从而更好地为我们提供患者临床病程的信息。”

Anagnostou及其同事最初评估了国家癌症研究所癌症基因组图谱数据库中的3788个肿瘤样本(来自膀胱、乳腺、结肠、头颈部、肾脏和非小细胞肺癌和黑素瘤)，以及先前发表的免疫治疗患者队列中的1661个肿瘤样本。他们研究了从全外显子组测序(一种对基因组中基因的整个蛋白质编码区域进行测序的技术)和靶向下一代测序(一种对基因组中感兴趣的目标区域进行测序的技术)中观察到的TMB估计值的复杂性。他们发现TMB和肿瘤纯度之间有显著的相关性——肿瘤纯度越高，它就越接近肿瘤的真实TMB，而肿瘤纯度越低，TMB的估计就越不准确。“观察到的TMB受到低肿瘤纯度的强烈影响，在临床环境中，这个简单的概念完全被低估了，”该研究的博士后、共同第一作者Noushin nikafs博士说。

为了克服这一限制，研究小组开发了一种计算方法，根据肿瘤纯度来估计每个肿瘤的校正TMB值。他们利用来自癌症基因组图谱的信息，模拟了2万个具有不同TMB水平和测序覆盖率的肿瘤，并根据每个模拟肿瘤的纯度为其生成了校正因子。“修正因素可以总结在一个用户友好的查找表中，”Anagnostou说。“例如，如果肿瘤样本的纯度为20%至30%，临床医生可以通过表格查看样本乘以的系数，以更好地实现真正的TMB。”该团队还开发了一种方法来纠正来自targeted的TMB序列数据在对接受免疫检查点抑制剂治疗的1661个肿瘤样本的再分析中，研究人员发现，使用校正后的TMB估计值可以改善对总生存期的预测。

接下来，研究小组致力于了解更多的分子特征，这些特征在患者对免疫治疗的反应中发挥作用。他们对104个肺部肿瘤进行了全外显子组测序免疫检查点抑制剂．通过对序列和结构改变的综合分析，他们发现了更多的激活突变受体酪氨酸激酶(RTK)基因(受体是细胞过程的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和代谢)，在几组患者的肿瘤中对免疫治疗没有反应。此外，他们还发现，在对治疗有反应的患者中，吸烟相关的突变占主导地位。校正后的TMB、RTK突变、突变吸烟特征和人类白细胞抗原(HLA)种系变异的数量——负责外源抗原呈现的细胞表面蛋白——共同为研究小组提供了比单独TMB(甚至校正后的TMB)更准确的患者免疫治疗反应预测。

该团队正在对更多接受免疫治疗的患者继续研究这一模型，并为他们生成肿瘤测序数据。

Anagnostou说:“我们希望这种方法能被纳入临床实践，它可以改变提供者对患者做出决定的方式。”“例如，如果临床医生可以确定肿瘤具有较高的肿瘤突变负担，他们可能会选择将免疫治疗作为单独治疗，而如果肿瘤具有较低的肿瘤突变负担，他们可能会选择给予化疗免疫疗法．"

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