开发有效抗疟药中的新突破

引起疟疾的疟原虫属寄生虫通过受感染蚊子的叮咬传播给人类。寄生虫会适应这两个完全不同的宿主，因为它们基因组的可塑性使它们能够在必要时适应。巴斯德研究所和法国国家科学研究中心的科学家们已经研究了这种可塑性背后的表观遗传机制，特别是DNA甲基化。他们发现了能够抑制DNA甲基化的分子，甚至能有效杀死抗药性最强的恶性疟原虫。他们的研究结果于2019年11月27日发表在《华尔街日报》上ACS中央科学。

疟疾每年影响全世界的200多万人，而且抗疟疾治疗的抵抗力不断增加。这种传染病是由能够适应各种环境的疟原虫寄生虫引起的。在寄生虫的生命周期期间，它在感染肝脏然后感染肝脏然后患有人宿主的血液之前，它生活在蚊子载体的唾液腺中。“在周期的每个阶段，表观遗传机制诸如组蛋白或DNA修饰调节寄生虫基因的表达，使得在给定时间的细胞中的一些基因的特异性表达，使得寄生虫可以适应其环境，“Plore Nardella（Bod）解释寄生寄生虫互动实验室（Institut Pasteur / CNR / Inserm）。

2019年，由CNRS科学家Artur Scherf领导的她的实验室展示了表观遗传DNA修饰对寄生虫的生命周期的重要性。Institut Pasteur的表观遗传化学生物学实验室在DNA甲基转移酶抑制剂领域具有无与伦比的专业知识。因此，两支球队共同努力识别它是合乎逻辑的分子能够抑制DNA甲基化并杀死寄生虫。“阿图尔的团队有很强的表观遗传机制在疟疾,我们有一个原始化学库和抑制剂已经为这些修改优化,“解释Paola b . Arimondo CNRS主任化学家研究和表观遗传化学生物学的单位(巴斯德研究所/ CNRS)。

因此，科学家们决定对恶性疟原虫进行研究，特别是柬埔寨巴斯德研究所提供的抗青蒿素疟原虫菌株。在最初的一系列体外实验中，恶性疟原虫被允许与人类红细胞相互作用，从而使它们能够感染并在红细胞内发育。然后对70多个甲基化抑制分子进行测试，以评估它们的有效性和它们与寄生虫之间的特异性。

“当我们测试第一个分子时，我们看到了显著的活性，堪比氯喹等药物，”Flore Nardella说。“在测试一个新的分子库时，这是非常罕见的。”Paola B. Arimondo说:“这种抑制剂分子非常有效，其中一些在6小时内就杀死了血液中的恶性疟原虫。”

科学家们继续研究。在第二系列实验中，最有效的分子在抗性分离物上进行测试，再次，结果是定性的：分子有效地杀死了血液寄生虫。“这项研究首次显示血液中的寄生虫，包括抗蒿素抗性菌株，可以通过靶向DNA甲基化快速杀死，”Paola B. Arimondo总结。“鉴于东南亚观察到的治疗失败，特别是寻找新的治疗目标是重要的。甲基化可以为新药铺平，与青蒿素相结合，可以消除抗性寄生虫，”加入光伏纳卡拉。

在他们工作的第三阶段，科学团队在感染了柏氏疟原虫的老鼠体内测试了抑制剂。再一次，这种方法被证明是成功的:治疗杀死了血液寄生虫，老鼠在大脑疟疾感染中存活下来。这两个研究小组的下一步工作是继续优化最有希望的分子的选择性和有效性(这是至关重要的，如果这些分子将用于人类)，并确定可能在其他发展阶段起作用的分子寄生虫负责传输。

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