糖尿病如何增加癌症风险
多年来，科学家们一直在试图解开一个医学谜团:为什么患有1型或2型糖尿病的人患某些癌症的风险更高?今天，研究人员报告了这种双重打击的可能解释。他们发现，与血糖处于正常健康水平相比，当血糖水平较高时，DNA受到的损伤更大，固定的频率更低，从而增加了患癌症的风险。
研究人员将在美国化学学会(ACS) 2019年秋季全国会议和博览会上展示他们的研究结果。
“长期以来，人们都知道糖尿病患者患某些癌症的风险增加了2.5倍，”约翰·特米尼博士说，他在会上介绍了这项研究。这些癌症包括卵巢癌、乳腺癌、肾癌和其他癌症。“随着糖尿病发病率的持续上升，糖尿病的发病率将继续上升癌症利率也有可能上升。”
科学家们怀疑糖尿病患者患癌症的风险升高是由激素失调引起的。“在2型糖尿病患者中，他们的胰岛素不能有效地将葡萄糖运送到细胞中，”Termini解释道。“所以胰腺产生越来越多的胰岛素，他们就会患上所谓的高胰岛素血症。”除了控制血糖水平,胰岛素能刺激细胞生长，可能导致癌症。此外，大多数2型糖尿病患者都超重，他们多余的脂肪组织比健康体重的人产生更高水平的脂肪因子。这些激素会促进与癌症有关的慢性炎症。“最普遍的观点是癌症风险的增加与激素有关，”Termini说。“这可能是部分原因，但并没有太多确凿的证据。”
特米尼在癌症和糖尿病研究和治疗中心“希望之城”工作，她有不同的想法。他想知道糖尿病患者血糖水平升高是否会损害DNA，使基因组不稳定，从而导致癌症。所以Termini和他的同事们在组织培养和糖尿病啮齿动物模型中，以化学修饰DNA碱基的形式寻找一种特定类型的损伤，即加合物。事实上，他们发现了一种DNA加合物，叫做N2 -(1-羧乙基)-2′-脱氧鸟苷，或CEdG，在糖尿病模型中比在正常细胞或小鼠中更常见。更重要的是，高葡萄糖水平干扰了细胞修复它的过程。Termini说:“暴露在高糖水平下会导致DNA加合物和它们修复的抑制，两者结合可能导致基因组不稳定和癌症。”
最近，Termini和同事完成了一项研究临床研究他们测量了2型糖尿病患者体内CEdG及其RNA (CEG)的水平。与小鼠实验一样，糖尿病患者的CEdG和CEG水平明显高于非糖尿病患者。
但研究小组并没有就此止步。他们想要确定加合物不能被细胞正确固定的分子原因。他们发现了两种似乎参与其中的蛋白质:转录因子HIF1α和信号蛋白mTORC1，这两种蛋白质在糖尿病中都表现出较低的活性。HIF1α激活了几个参与修复过程的基因。Termini说:“我们发现，如果我们在高糖环境中稳定HIF1α，我们就能增加DNA修复并减少DNA损伤。”“mTORC1实际上控制着HIF1α，所以如果你刺激mTORC1，你就会刺激HIF1α。”
根据Termini的说法，已经存在几种刺激HIF1α或mTORC1的药物。研究人员计划看看这些药物是否能降低糖尿病动物模型的癌症风险，如果能，他们将在人类身上进行测试。Termini指出，二甲双胍，一种常见的糖尿病有助于降低血糖水平的药物，也能刺激DNA修复。他说:“我们正在测试二甲双胍与糖尿病动物模型中特异性稳定HIF1α或增强mTORC1信号通路的药物联合使用。”与此同时，有一种更直接的方法可以让糖尿病患者减少癌症的风险能更好地控制自己吗血糖．“这听起来像是一个简单的解决方案，但对大多数人来说，维持血糖控制是极其困难的，”Termini说。
进一步探索
摘要
糖尿病(1型和2型)与全部位癌症的增加显著相关，但糖尿病如何影响癌症易感性尚不完全清楚。将糖尿病和癌症联系起来的机制假设已经调用了过量胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的有丝分裂和抗凋亡作用，脂肪组织中脂肪因子分泌增加，以及类固醇激素调节异常。然而，由于基因组不稳定在癌症的启动和促进中起着重要作用，我们专注于确定糖尿病相关代谢功能障碍导致DNA损伤和DNA修复减少的机制。我们认为高血糖诱导的DNA损伤和DNA修复抑制是糖尿病的重要病理并发症，会加剧基因组的不稳定性。我们将通过组织培养和糖尿病动物模型证明，升高的葡萄糖显著增加DNA加合物N2-(1-羧乙基)-2′-脱氧鸟苷(CEdG)及其RNA类似物CEG的水平，并且这些加合物与糖尿病和糖尿病并发症显著相关。长期暴露于升高的葡萄糖也会增加DNA链断裂并抑制核苷酸切除修复(NER)，这是从DNA中去除CEdG所必需的。由于代谢诱导的HIF1α的不稳定，NER的抑制发生在基因表达水平，因为NER通路的许多基因可被该转录因子诱导。抑制也发生在mTORC1调控的HIF1α翻译水平上，因为DNA损伤诱导REDD1(发育和DNA损伤反应调控1)，其去磷酸化Akt并减弱mTOR信号。由于已经描述了稳定HIF1α或增加mTOR翻译的药物，这提高了治疗干预的可能性，以增强DNA修复，限制基因组不稳定性，并潜在地降低与糖尿病相关的癌症风险。
