缺陷降解酶引发遗传性储存疾病

在罕见的遗传性储存疾病中，如山德霍夫氏病或泰-萨克斯综合征，由于缺少重要的酶，神经节苷脂积累产生的代谢废物不能在神经细胞中得到妥善处理。这些患者的后果是严重的:从行动受限到失明、智力下降和早逝。波恩大学的科学家们现在证明了为什么这些神经节苷脂也会在患有其他蓄积性疾病的患者体内积累，并导致其恶化。结果将很快在脂质研究杂志并且可以提前在线阅读。

在活细胞中，溶酶体承担胃的功能。它们消化多余的代谢产物，并将其分解为它们的组成部分，然后作为循环过程的一部分，为细胞迫切需要的新建筑和操作材料提供。如果溶酶体中的消化被阻断，例如由于遗传缺陷，这种“细胞废物”就会被储存起来。堆积如山的废料对人体是有害的神经细胞可能导致早死，甚至在童年时期。

在泰-萨克斯综合征和山德霍夫氏病中，神经细胞膜成分不能正常降解，导致神经节苷脂GM2储存在溶酶体中。神经节苷脂是一种不溶于水的脂肪，即脂类，主要存在于神经系统的神经节细胞中。如果gm2降解酶Hex A缺失或受损，例如由于遗传缺陷，破坏性的神经节苷脂存储就会发生。

在山德霍夫氏病中退化酶十六进制A和六角B是无活性的。与Tay-Sachs综合征一样，GM2储存导致神经细胞的破坏。受影响的孩子在生命的头部通常发展;后来，失明，运动限制和精神衰退发生 - 最终发生了早期死亡。“以前的治疗方法没有导致这些神经变性神经节目的任何显着取得成功，”波恩大学林门研究所高级教授Konrad Sandhoff教授说。酶替代疗法由于这些物质的血脑屏障的不渗透性而失效。

研究人员在试管中重新创建条件

Sandhoff教授与他的同事Susi Anheuser博士和Bernadette Breiden博士一起，破译了分子环境在溶酶体中成功降解GM2的作用。在试管中，科学家们重建了GM2在“细胞胃”(溶酶体)中降解的小泡(囊泡)。通常情况下，辅助蛋白GM2AP帮助捕捉和释放位于气泡外壳上的GM2。它可以与降解酶Hex A一起降解成无害的GM3。然而，当Hex A的功能被阻断时，它就会被储存起来——这对神经细胞来说是致命的后果。

在试管，科学家们研究了抑制或改善GM2降解的影响因素。例如，“细胞胃”中的囊泡越小，其表面带的负电荷越多，降解酶就越容易接近GM2，“消化”功能就越好。另一方面，胆固醇和鞘髓磷脂的存在显著降低了GM2的降解。研究表明，这些脂质在Niemann-Pick疾病中的存储触发了溶酶体中GM2的额外积累，这显著加剧了C型临床症状，即使GM2降解酶Hex A是完整的和活跃的。桑德霍夫总结说:“降解酶的遗传紊乱显然会引发一系列未知的后果性损害。”

在另一个工作中，Sandhoffs团队表明，这种级联原则也适用于遗传性粘附量。在这些疾病中，通过抑制GM2降解，抑制神经细胞中的储物物质，硫酸软骨素储存之一。除了现有的身材矮小然而，在动物模型中，GM2形成抑制剂可以缓解这些症状。

桑德霍夫说:“目前治疗方法的目的是防止这些遗传性储存疾病产生GM2。”目前市场上的药物仅部分满足这一要求。这位生化学家说:“基因替代疗法已经在动物模型中取得了成功，不久将用于患者，也许会更成功。”在渡轮的帮助下，带有GM2降解酶正确蓝图的基因将被引入神经细胞的大脑。Sandhoff:“希望未来很快就能证明这是否真的是一种治疗选择。”

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