肿瘤突变可以预测对免疫疗法的反应

不匹配修复缺陷是指某些癌细胞的特征，其在某些基因中产生大量突变或改变，当它们的错配修复蛋白不能纠正当DNA被复制并传递给子细胞时的错误。具有许多这样的突变的肿瘤细胞创造了称为微卫星不稳定性的内容，并且无法纠正这些DNA错误的恶化。并且，由于缺陷的基因可导致遗传和不受限制的（或散发性）形式的癌症，它们被用作诊断筛查和化疗治疗计划的生物标志物。

在对小鼠和人类的这种肿瘤的新研究中，调查人员表示他们发现最有可能响应免疫疗法的肿瘤具有比具有较低MSI的肿瘤的微卫星不稳定性（MSI）的更高程度或强度，这意味着前肿瘤具有随着时间的推移，重复细胞分裂后的DNA改变程度更高。

特别是研究人员报告，与其他肿瘤相比，它们具有更高量的插入/缺失或indel，DNA构建块的突变。吲哚突变涉及一系列核苷酸或遗传“字母”，可以插入到遗传密码或在细胞分裂期间除去。它们可能会产生新稻草或新蛋白质癌细胞那个免疫系统可以识别和摧毁。

新工作的描述发表于5月3日期刊科学。

One anticipated outcome of the new findings is that by taking a biopsy and sequencing the DNA of one of these tumors, clinicians could look for the degree of MSI intensity when forming a treatment plan for patients, says lead study author Rajarsi Mandal, M.D., director of the Head and Neck Cancer Immunotherapy Research Program at the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Mandal is also an assistant professor of otolaryngology-head and neck surgery at the Johns Hopkins University School of Medicine.

“这种遗传学”签名“可能是作为一种新的生物标志物，类似于晶粒，看哪个癌症患者可能对免疫疗法作出反应，”Mandal说。他注意到新的结果需要在更大的研究中验证。“我们目前没有做出任何明确的索赔，”他说，“但我们认为这是第一个证据表明，这是可能使用这种测序数据的患者为先进的不匹配修复缺乏肿瘤。”

Mandal说，至少14种癌症类型具有这种遗传特征。它在结肠直肠，胃，子宫和子宫内膜癌中最常见，但在较小程度上也可以在其他类型中看到肺癌和头部和颈部癌症。

曼陀和同事们进行了几个实验，以梳理不匹配修复缺乏肿瘤的免疫疗法反应。首先，他们服用小鼠黑色素瘤和小鼠结直肠癌细胞系和使用的基因编辑工具（CRISPR-CAS9），以产生肿瘤，以产生不匹配的修复缺陷，类似于人类发现的那些瘤细胞，并在几周内增长。

生长四周的人被称为MSI-中间细胞系，而那些生长四个月的人被称为MSI高细胞系。在通过全外壳测序的分析，他们发现MSI高细胞系具有更多的诱导突变，并且更多的另一种称为畸形的突变（其中仅在细胞分裂期间替换一个遗传信）而不是MSI中间细胞系或为实验创建的原始父细胞系。

然后调查人员将这些细胞系植入生物小鼠的侧面，并用一种​​称为抗PD-1检查点抑制剂或假处理的免疫治疗药物处理小鼠。防PD-1检查点抑制剂释放制动器免疫细胞否则将关闭免疫应答癌症细胞。

注入MSI高线并用抗PD-1处理的小鼠比具有MSI中间线和母线的小鼠的肿瘤量更加明显地减少。这表明，球队锯的可变响应是由于这些肿瘤的遗传特征的变化说。

然后，植入后24天，研究人员分析了肿瘤浸润淋巴细胞的量（免疫系统白血细胞攻击和破坏肿瘤细胞）在小鼠肿瘤中。他们发现这些统计上显着且高度明显的增加细胞在抗PD-1治疗后的MSI高肿瘤中，与其他样品相比，表明响应与免疫系统有关。

接下来，该团队测序MSI高肿瘤的DNA，发现用抗PD-1处理的那些中的畸形和吲哚突变的降低。曼陀说，这表明这些突变负责创造识别和消除的新稻草原。

在这些调查结果上，该团队研究了从三个独立队列中汲取的临床数据癌症患者了解MSI强度之间的关系和对人们抗PD-1治疗的反应之间的关系。研究人员首先通过先前报告的和标准化的免疫活性评分测量的基线免疫活性，称为在14个人癌症中测量的Cyt，与MSI-Low肿瘤相比，在MSI高肿瘤中寻找朝着MSI高肿瘤中的免疫活性增加的一般趋势。

研究人员还说他们观察到统计上显着的差异 - 意味着发现的结果不是偶然的MSI-HIGH和MSI-Low癌症的免疫活性，经常检测到具有不匹配的修复缺陷，例如子宫，子宫内膜，胃和结直肠癌。

该团队还分析了两种单独的两组患者的DNA序列，抗PD-1免疫疗法治疗的不匹配修复缺陷肿瘤。在来自约翰霍普金斯的第一个患者中的第一个患者中，从九个具有不匹配的修复缺陷，他们指出，遗传MSI水平较高的患者通常是与患有较低水平患者的免疫疗法完全或非常好的反应的患者。

在一组33名纪念Sloan Kettering患者中，团队指出，前80个百分位数的患者MSI水平与免疫检查点抑制剂治疗后的提高生存率相关，主要与底部20百分位数相比。

“一起，我们的数据表明存在一系列MSI类型，并且可以帮助识别将从免疫疗法中受益的患者，”Mandal说。“通过使用精确的，下一代测序测量的MSI强度，可以将响应者和非反应者分类在不匹配修复缺陷癌上的抗PD-1治疗。”

Mandal表示，该团队的下一步将探讨先天免疫系统在MSI相关的作用免疫反应并确认基线或连续产生的突变，特别是插入缺陷突变是对观察到的治疗反应的原因。

---

---