慢性淋巴细胞白血病的发展模式
慢性淋巴细胞白血病(CLL),患者疾病的增长速率容易遵循三种轨迹:无情地向上,稳定水平,或介于两者之间,丹娜-法伯癌症研究所的科学家们,麻省理工和哈佛,麻省总医院,华盛顿大学的一项新的研究报告。特定的疾病需要紧密与癌细胞的基因组成,特别是可以刺激增长的“司机”突变的数量。
这项研究由《华尔街日报》今天在线发表自然,包含一个进一步的洞察:基因变化发生在慢性淋巴细胞白血病的早期发展产生强大的影响慢性淋巴细胞白血病的增长模式细胞最终将采取。这就提出了一个可能性,医生可能有一天能够预测的疾病诊断时由其分子特性。
“我们的研究结果提供了一个框架不仅为理解不同的慢性淋巴细胞白血病患者增长模式也为探索这些差异背后的基本生物学机制,”凯瑟琳说j . Wu博士dana - farber,广泛的研究所和布莱根妇女医院,与迦得斯坦利·研究的文章的第二作者,博士,Broad研究所和马萨诸塞州总医院。“最终,我们希望能够将基因型患者的疾病,在特定的基因异常的癌症细胞——其表型或癌症如何表现,”盖茨说。
慢性淋巴细胞白血病是一种有用的模型研究肿瘤生长,因为它的速度进展在广泛不同的利率从一个病人到另一个,吴解释道。在许多患者,持续在一个非常低的水平多年来推进,治疗前是必要的。在别人,它需要发展如此之快,治疗后不久的诊断。
是否有不同的患者中慢性淋巴细胞白血病的发展模式,研究人员利用来自107名患者被诊断为这种疾病的数据。在诊断开始,每个病人接受定期验血来跟踪疾病进展在接下来的数月乃至数年,并一直持续到疾病到达了一个阶段,开始治疗。每个测试包括白细胞计数,作为代理的慢性淋巴细胞白血病:更大的白细胞的数量在一个血液样本,疾病的负担就越大。测试在一段时间内从两年一个病人到19年。
串行测试允许研究人员计算增长率随着时间的推移,每个病人的慢性淋巴细胞白血病。他们用一个统计模型来确定利率与各种癌症的发展模式是一致的。“我们发现,某些情况下的慢性淋巴细胞白血病指数级增长,没有任何明显的限制,扩大在其他情况下显示“物流”增长的同时,在高原在一个相当一致的水平,”伊凡娜说Bozic,博士,华盛顿大学研究的联合作者。情况下,要么不符合类别归类为不确定的。
探索是否遗传差异的根源是这些不同的增长模式,研究人员执行whole-exome测序在几个CLL从每个病人在接受治疗之前收集的样本。(Whole-exome测序提供了letter-by-letter读出的DNA区域转化为细胞蛋白质)。他们发现,指数增长的CLL通常携带大量的司机mutations-mutations带来竞争优势发展迅速达到阶段治疗。相比之下,在逻辑上日益增长的慢性淋巴细胞白血病有更少的基因改变,更少的类型的改变,对水平发展相对缓慢,需要治疗。百分之七十五的指数增长最终保证患者治疗;相比之下,21%的物流增长和67%的不确定的增长最终需要治疗。
通过分析病人的串行在一段时间内采集血液样本,研究人员发现,指数CLL不仅生长快而且发展更快,剥离新的癌症细胞亚型,每一个都有特定的遗传异常。Whole-exome测序指数显示,慢性淋巴细胞白血病是发生了各种各样的肿瘤细胞类型和子类型,而物流CLL的标志是一个相对比较不同肿瘤细胞的集合。
whole-exome测序的信息进一步使研究人员发现细胞的亚种群的增长率在每个患者的白血病可以识别的基础上的一个子集突变,其中一些所谓的司机。显然这些测量显示的许多突变高度怀疑是集中参与慢性淋巴细胞白血病增长确实提供包含这些突变与优惠的亚种群增长加速度比人口缺乏这些假定的司机。这些研究进一步表明,最终CLL的增长是镌刻在肿瘤细胞的基因在疾病早期的发展。“如果病程不改变治疗治疗,慢性淋巴细胞白血病增长的速度和模式随着时间的推移,似乎“上演”根据一组预先决定的遗传指令,”Wu说。
“发现慢性淋巴细胞白血病加速增长的大量的司机突变是令人信服的证据表明,这些突变,事实上,授予一个增长优势。利用他们真正做“驱动”疾病,”米凯拉格鲁伯说,医学博士,博士,dana - farber,广泛的研究所和维也纳医科大学的联合研究》一书的作者。
加入格鲁伯和Bozic位联席作者Ignaty Leshchiner,博士和迪米特里Livitz,斯坦利的癌症基因组的研究人员计算分析集团广泛的研究所,谁一起Bozic共同开发方法模型的癌症细胞群(我可能的系统发育关系。e,每个族群的历史的描述和关系彼此在癌症的发展)和集成增长率subclone-specific遗传信息。”是很重要的模型积累的所有可能的父子关系正确属性增长率的差异驱动突变,“Leshchiner说。
“结合临床资料和计算和数学建模,我们表明,增长许多cll里遵循特定的数学equations-exponential和logistic-each与不同的潜在的遗传和临床结果。结合肿瘤负荷和whole-exome测序数据允许我们量化不同肿瘤亚种群的增长率在个人cll里,将来可能会通知个性化治疗的方法,”Bozic总结道。
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