三种基因突变的组合会导致致命的人类心脏病

先天性心脏病的发生率高达1%，受影响的婴儿可能需要多次手术、终生药物治疗或心脏移植。在许多患者中，先天性心脏病的确切病因尚不清楚。虽然越来越清楚的是，这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但目前还不清楚哪些基因参与其中，以及它们是如何相互作用的。基因突变，也称为遗传变异，也会导致心脏功能不佳，但即使在具有相同突变的人中，功能障碍的类型和严重程度也有很大差异。

人类基因组计划使科学家们能够确定一些由严重疾病引起的罕见病例突变但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是更微妙的结合的结果基因突变一起行动。然而，直到现在，这一人类疾病概念的实验证据仍然难以捉摸。

在5月31日发表在该杂志上的一篇论文中科学在美国，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们利用先进的技术证明了一个家庭中遗传的三种微妙的基因变异共同作用导致了癌症心脏病在很小的时候就有多个兄弟姐妹。

这篇论文的第一作者、格莱斯顿大学的科学家凯西·吉福德博士说:“几个基因变异是导致大多数复杂疾病所必需的这一观点已经存在很长时间了，但要证明它一直很困难。”“随着CRISPR基因组编辑技术的出现和人类多能干细胞技术的改进，我们觉得一旦我们找到了正确的研究案例，我们终于有了正确的工具来测试这一假设。”

正确的案例是一个家庭，其中多个孩子患有相同形式的严重疾病先天性心脏病这导致了泵送不良心．格莱斯顿总裁和加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院心脏病专家迪帕克·斯里瓦斯塔瓦医学博士第一次遇到这个家庭是在他治疗一个两个月大的左心室压实不全的孩子时，这是一种左心室细胞未完全成熟的心脏病，因此不能很好地收缩导致心力衰竭。虽然这个孩子在接受紧急生命支持后活了下来，但她有一个兄弟姐妹在妊娠晚期死于与胎儿相同的情况，她4岁的妹妹也有类似的情况。在对父母的心脏进行测试后，研究人员了解到父亲也患有较轻的成人发病版本的疾病，而母亲的心脏正常。

该论文的资深作者斯里瓦斯塔瓦说:“考虑到孩子们疾病的严重程度，以及父母中有一人没有症状，我们怀疑孩子们的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的。”

为了验证这一理论，研究人员对该家族的基因组进行了测序，发现这位父亲的两个基因MKL2和MYH7发生了突变，这两个基因使他有患心脏病的风险。在我们的基因组中，每个基因通常有两个副本，在这种情况下，只有一个MKL2和MYH7的副本发生突变，导致数百个氨基酸中的一个发生变化。这三个孩子不仅从他们的父亲那里遗传了这两种突变，而且还从母亲那里遗传了第三种突变，破坏了基因NKX2-5的一个拷贝。这种突变也只影响了一个氨基酸，并且在没有心脏病的普通人群中也有报道。但这些孩子也有许多其他共同的遗传变异，因此改变这三个基因的一个副本是否足以导致疾病仍然是一个悬而未决的问题。

利用CRISPR基因组编辑，斯里瓦斯塔瓦的团队在小鼠的每个基因的一个副本上创造了完全相同的突变。那些只携带父亲的两个变体或母亲的变体的一个副本的老鼠没有显示出任何心脏病的迹象。值得注意的是，所有三种变异的小鼠都表现出了与儿童相似的心脏缺陷。这不仅对心脏的结构和功能造成了类似于人类疾病的损害，而且对心脏和冠状动脉血管发育至关重要的数百种其他基因的表达也发生了变化。

“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了由父亲的基因引起的问题，导致孩子患上更严重的心脏病，”吉福德解释说，她在进行这项研究时是达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会的研究员。

在最后一步，研究人员从每个家庭成员身上培养出诱导多能干细胞，然后将干细胞转化为跳动的心脏细胞。来自孩子的细胞携带了所有三种突变，显示出疾病迹象，而父母的细胞没有。

研究人员表示，这项研究还回答了一个重要的问题，即具有相同基因突变的人如何会有不同形式的疾病。例如，MYH7基因的突变之前已经涉及到几种不同类型的先天性和成人发病的心脏病。新的数据表明，一个修饰基因，在这种情况下，NKX2-5，影响MYH7变异的效果，以改变疾病的表现方式。

“这项工作最终提供了实验证据，证明了修饰基因如何发挥作用，影响人类的疾病过程，以及影响的多重程度基因共同导致人类疾病，”斯里瓦斯塔瓦说，他也是加州大学旧金山分校的儿科学、生物化学和生物物理学教授。ob体育开户网址“它为我们指出了一种方法，可以根据基因突变与什么结合而使其更好或更坏。这一发现为识别疾病的基因修饰因子并将其作为靶点开发新的治疗方法打开了大门。”

这篇论文，“一种涉及基因修饰剂的人类心脏病的寡生遗传”，在线发表于科学2019年5月31日。