三阴性乳腺癌可采用耐化疗的可逆状态
德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对一线化疗或新辅助化疗产生耐药性，不是通过获得永久的适应，而是通过暂时开启保护细胞的分子途径。
这项研究今天发表在科学转化医学，还可以识别可能提供新的治疗耐药TNBC的选择。在这些被激活的途径中，有一个被称为氧化磷酸化的代谢过程，它可以被MD Anderson的治疗发现部门开发的一种小分子药物靶向治疗。
“现代化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效，”实验放射肿瘤学教授、通讯作者Helen Piwnica-Worms博士说。“然而，剩下的一半女性不会完全回应新辅助化疗目前还没有获得批准的治疗方法来改善他们的预后。了解肿瘤细胞产生耐药性将使我们能够找到新的靶点，更好地治疗耐药性疾病。”
据美国癌症协会(American Cancer Society)估计，今年将有26.8万名女性被诊断出乳腺癌，其中15%至20%患有TNBC。TNBC患者的标准治疗方法是新辅助化疗，然后手术切除肿瘤。Piwnica-Worms说，对于那些对化疗没有完全反应的肿瘤女性来说，癌症复发和死亡的风险要高得多。
为了研究TNBC细胞是如何对治疗产生耐药性的，研究人员创建了TNBC的小鼠模型，称为患者源性异种移植(PDXs)，使用来自于由MD Anderson的乳腺癌登月试验领导的ARTEMIS临床试验的患者的肿瘤样本。
参加ARTEMIS的患者在新辅助化疗前后都进行了肿瘤活检，这使研究人员能够研究为什么一些肿瘤具有耐药性，并发现更有效的策略，为更多的患者带来治疗。这项工作是MD安德森登月计划的一部分共同努力旨在加速科学发现发展为挽救病人生命的临床进展。
Piwnica-Worms的团队发现了几种最初对化疗有反应的PDX模型，但最终产生了耐药性，并恢复了肿瘤生长。然而，如果停止治疗，残余肿瘤再次对化疗敏感，表明耐药是暂时的。
显微镜下，肿瘤在治疗过程中有明显变化，但再生肿瘤与治疗前相似。进一步，对个体进行分析肿瘤细胞表明在治疗后，肿瘤细胞的异质性保持不变，这表明化疗并没有选择一小部分耐药细胞。
基因表达变化的特征揭示了一组作为耐药状态的一部分被激活的通路，当化疗停止时这些通路被关闭。研究人员证实，从ARTEMIS患者身上提取的活组织检查反映了许多分子变化。
为了找到耐药TNBC的新治疗靶点，研究人员发现这些细胞已经变得依赖氧化磷酸化来产生能量。该途径是IACS-10759的靶点，IACS-10759是MD Anderson治疗学发现部门发现和开发的第一个小分子。
在化疗后用IACS-10759治疗PDX小鼠时，研究人员观察到一种协同效应，提示化疗和IACS-10759顺序治疗可以延长治疗反应的持续时间。IACS-10579已经通过了临床试验适用于各种血液病和实体癌类型。
Piwnica-Worms说:“我们的研究提供了一个令人信服的理论基础来定义其他特性，使三阴性乳腺癌能够在化疗中存活下来，这样就可以开发出联合疗法来根除这种疾病。”“一个长期目标是避免在耐药疾病患者中使用化疗，而是使用靶向治疗，以避免不必要的治疗和严重的副作用。”
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