预防胃肠道疾病的新治疗策略

食物过敏、乳糜泻、炎症性肠病(IBD)、腹泻和其他胃肠道疾病有一个共同点:都与上皮屏障丧失有关。肠道上皮屏障——肠道中重要的细胞衬里，必须允许营养物质进入体内，同时将食源性微生物拒之门外——在肠道炎症期间受到损害，从而导致疾病。虽然引发胃肠道疾病的许多分子机制仍然是一个谜，但之前的研究发现，一种被称为肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的酶起着关键作用。然而，MLCK对肠道上皮细胞和其他细胞类型的关键功能也至关重要。这使得直接抑制MLCK不可能，因为它会导致许多毒性和系统性副作用。

由布里格姆妇女医院的调查人员领导的一个小组现在已经开发了一种替代方法。一项研究发表在自然医学研究人员报告了新的证据，表明专门针对一个版本的酶- mlck1可能有效预防和治疗胃肠道疾病，分别通过保存和恢复屏障功能。

“这代表了一种全新的、无毒的肠屏障恢复和炎症性肠病治疗方法，”Brigham病理学系的通讯作者、医学博士Jerrold Turner说。

其他形式的MLCK可在肠壁、各种上皮细胞和平滑肌中发现。但是MLCK1亚型在绒毛状肠细胞(位于延伸到小肠腔的指状突出物中的肠细胞)和结肠相应的表面细胞中特别表达。为了为只靶向MLCK1奠定基础，Turner和他的团队解决了将MLCK1与其他变体区分开来的区域的晶体结构。然后，他们使用计算机建模来筛选大约14万个分子，寻找一个可以像锁中的钥匙一样停靠在这个区域的分子。

研究小组发现了一种分子，他们将其命名为“分流素”(Divertin)，它恰好可以放进这个口袋里。分流素(如此命名是因为它将MLCK1从它调节屏障的细胞内位点转移)防止炎症诱导的屏障丧失，而不影响上皮细胞和平滑肌中的关键MLCK酶功能。在小鼠模型中炎症性肠病和腹泻，分流素纠正屏障功能障碍和减轻疾病严重程度。如果预防性给予，分流素可预防疾病的发展和进展。这表明，在IBD患者中，分流素可能是一种新的、非免疫抑制的维持缓解和预防疾病发作的手段。

Turner及其同事指出，靶向MLCK1以防止屏障丧失和恢复功能也可能在其他上皮屏障受损的疾病中有用，包括乳糜泻、特应性皮炎、肺部感染和急性呼吸窘迫综合征多发性硬化和移植物抗宿主病(GVHD)。最近发表在《The临床研究杂志，同一研究小组提出了MLCK驱动GVHD延续的证据，GVHD是移植后供体免疫细胞开始攻击移植受者器官时可能出现的并发症。虽然分流素没有在GVHD中进行测试，但数据表明它可能是一种有效的治疗．

Turner说:“我们的研究表明，MLCK1是在肠道疾病及其他疾病中保存上皮屏障功能的可行靶点。”“这种治疗方法可能有助于打破导致许多慢性疾病的炎症循环。”