重新编程T细胞攻击实体肿瘤

肝癌治疗的一种有吸引力的方法是将身体的自身免疫防御撑起。现在，涉及*星级研究人员的国际团队在乙型肝炎患者中，涉及*星级研究人员的遗传工程人体T细胞将它们赋予它们对肝癌细胞的特异性，以及长期抗肿瘤功效的可能性。

肝细胞癌（HCC）是一种常见的肝脏形式癌症以及全世界癌症死亡的主要原因。它经常出现在患有乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的慢性肝损伤的人们。

“总体研究目标是为HBV相关的HCC和其他开发下一代免疫治疗实体瘤（包括二级转移），“项目联合领导者Andrea Pavesi说，在一个* Star的分子和细胞生物学研究所（IMCB）。

与血液癌相比，实体肿瘤特别具有挑战性 - 因为它们很难免疫细胞渗透。然而，两种类型的免疫疗法表现出卓越的承诺。检查点抑制剂治疗通常使用抗体阻断阻止阻止侵袭肿瘤的抑制的抑制分子。虽然在采用细胞疗法中，患者衍生的T细胞在体内修饰以增加其效力，然后再注入到患者之前。

检查点抑制剂和收养细胞疗法均彻底改变了一些患者的癌症治疗。然而，具有所需特异性的T细胞是罕见的并且难以分离和操纵。

“我们试图将两种方法的优势相结合，同时克服了局限性，”Itziar Otano表示，前IMCB访问研究员和纸张的第一作者。

研究人员首先制造T细胞以表达称为T细胞受体（TCR）的细胞表面蛋白，以识别HBV感染肝癌细胞。

“TCR'钩子'与癌细胞上的相应HBV衍生的钩子有关，”帕维萨说。“通过使用基因工程，我们有效地增加了可能能够”看到“和攻击实体肿瘤的T细胞库。”

克服的第二个问题是当重复刺激T细胞时，逐渐丧失疗效，其现象称为T细胞耗尽。受体蛋白PD-1是T细胞耗尽的中央介体和检查点抑制剂治疗的靶标。

“通过PD-1阻断恢复癌症的免疫控制是在动物研究中显示的，”帕维萨解释道。“随后，对黑色素瘤患者进行了接地结果。平行，T细胞的继电器对白血病和黑色素瘤的效果显示出很大的结果。”

尽管取得了成功，但使用PD-1阻断抗体的使用具有缺点：它需要多种剂量，这些抗体也影响表达PD-1的非靶细胞，在一些患者中引发自身免疫疾病。

“我们推理说，优雅的解决方案是基因上的PD-1刚刚在所需特异性的T细胞上，”奥巴诺说。

为此，研究人员使用基因编辑在识别HBV感染肝肿瘤细胞的T细胞上敲低PD-1表达。

为了评估抗肿瘤免疫力的双重操作的功能后果，它们使用了一种创新的3-D微流体装置。注入流体填充的微通道中的T细胞与装置的中心区域中的凝胶固定性癌细胞相互作用，重新承载肿瘤微环境。

“我们的微流体装置的美丽是它使我们能够研究具有最小实验噪声的T细胞的癌细胞杀死，”帕维萨解释道。“更一般地，使用微流体装置为了在模仿靶组织的条件下测试可能的治疗可以降低临床试验。“

研究人员使用其设备发现，PD-1敲低增加了HBV感染的肝癌细胞的即时T细胞杀伤。然而，重复刺激最终诱导了其他抑制途径，该抑制途径补偿了PD-1敲低，并导致过早的T细胞衰老和死亡。

“未来的工作必须解决替代抑制途径的出现，”小说帕德利“，我们的研究提供了原则的证据，即遗传重新编程人体的双重方法细胞可以活化他们攻击实体肿瘤的能力。“

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