有前景的治疗结核分枝杆菌的新药

结核病(TB)是一种古老而出了名的难以治疗的疾病，在人类历史上已经夺去了数百万人的生命;而近年来用于对抗这种疾病的抗生素正变得越来越不有效。

面对这一现实，康涅狄格大学药物科学系的药物化学教授丹尼斯·赖特(Dennis Wright)改进了一种新的方法来阻止棘手的病原体结核分枝杆菌(Mtb)。他的研究成果今天发表在《细胞出版社》上。

赖特说，虽然结核病在美国可能不明显，但它是世界上最致命的传染病，现在已经超过了艾滋病毒。受结核病影响最严重的地区是那些日益工业化的地区，包括中国、俄罗斯和印度。

目前的治疗方案需要使用多种药物，因为细菌具有对单一药物产生耐药性的不可思议的能力。Wright说，由于不遵守治疗方案，耐药菌株可能正在增加。

他说:“药物敏感结核病的一线治疗是联合使用三到四种药物。”“这种混合物是必要的，因为病原体是发展的大师耐药性．"

对药物敏感菌株的治疗时间也至少为6个月;但对于耐药结核病，可能需要18个月甚至更长时间。赖特说，不幸的是，这意味着对许多人来说，特别是在工业化程度较低的地区，坚持全面治疗是不太可能或不可能的。

一种针对细菌的不同方法

在康涅狄格大学，赖特正在采取一种新的方法，开发针对细菌的药物，其方法与以前的药物不同。他说，这种方法旨在帮助避免病原体对现有药物的耐药性。

近年来，对破坏的研究叶酸通路已被探索作为治疗结核的一种手段。叶酸通路对核酸的产生至关重要，核酸是DNA和rna的组成部分，是生物体繁殖或复制所需的信息。

由于叶酸对生存如此重要，叶酸通路也是高度保守的，这意味着抗叶酸药物不仅可以针对细菌、真菌、寄生虫，也可以针对人类。因此，需要合适的化合物来确保病原体而不是宿主受到影响。

“制造非常有效的抗叶酸化合物很容易，但挑战在于不影响人体叶酸通路，”赖特说。“结核病非常有趣，因为即使叶酸途径高度保守，结核分枝杆菌和人类在整个途径中有很多差异，而这些差异正是我们试图针对的。”

抗叶酸药物作为治疗结核病和许多其他疾病的新一类药物的前景是巨大的。然而，目前只有一种抗叶酸剂用于治疗结核病，称为对氨基水杨酸(PAS)。

Wright和他的团队将PAS与60种抗叶酸药进行了比较，他们设计的抗叶酸药是针对叶酸途径中一种非常特定的成分，称为二氢叶酸还原酶(DHFR)。一位合作者筛选了结核分枝杆菌培养物中的化合物，包括耐药菌株。

“Mtb和人类DHFR酶的差异非常小，但事实上，药物结合位点上的单个氨基酸变化足以给我们提供选择性，”Wright说。这些化合物不仅在抑制致病性DHFR方面具有选择性，而且还影响了药物进入细菌的容易程度。

赖特说，让药物进入是一项挑战，因为结核病是最难渗透的微生物之一。“是这样药物——因为它的外层是蜡状的，而且可以躲避免疫系统。”

经典的抗叶酸药，如甲氨蝶呤，需要主动运输到细胞;然而，赖特和他的团队开发的化合物被动地进入细胞。赖特说，叶酸循环也可能在细菌产生保护性蜡质外套的能力中发挥作用，这意味着它可以使其他药物更容易进入并帮助清除结核病感染。

赖特说，这两个发现证实了化合物的目标是他们希望的目标;总的来说，研究人员发现他们的化合物比PAS更有效。

他希望资助机构会对这类有前途的药物感兴趣。还需要做更多的工作才能将它们推向市场，用于治疗结核病。

“随着人们旅行的增多，”他说，“我不确定结核病会隔离多久。”