当测序无法确定一种罕见疾病时

常规测序为罕见疾病的遗传学提供了前所未有的见解，但基因组学无法诊断多达一半的接受测试的患者。这是德国科学家最近在该杂志上发表的一项研究中解决的问题分子与细胞蛋白质组学．利用来自四个国家的患者样本和一个关于中性粒细胞蛋白质组的新数据库，他们能够对两名典型测序失败的严重先天性中性粒细胞减少症儿童进行遗传诊断。

“很少有人使用多种‘组学’来研究罕见疾病……(但)我认为这是个性化医疗的未来，”资深作者Christoph Klein说，他是慕尼黑大学儿童医院的医生和主任。

病人的疾病会影响他们的中性粒细胞白细胞里面充满了对抗细菌的有毒蛋白质。克莱因估计，当中性粒细胞发育中断时，20万新生儿中就有1例出现这种情况，每一次细菌或真菌感染都可能成为危及生命的紧急医疗事件。

中性粒细胞很脆弱，这使得它们很难被研究。博士后研究员Sebastian Hesse开发了一种从健康中性粒细胞中收集蛋白质的方案。然后，由柏林技术大学Juri Rappsilber蛋白质组学实验室的Piotr Grabowski领导的科学家使用这些健康细胞建立了一个基线中性粒细胞蛋白质组。

然后，Hesse收集了16例先天性中性粒细胞减少症患者的中性粒细胞。他们中的一些人住在德国;为了联系其他人，他不得不远赴土耳其和伊朗。质谱学家重复同样的蛋白质组学分析来比较患者的中性粒细胞志愿者的。

研究小组用异常蛋白质图谱诊断了其中两种病人外显子组测序结果不确定。在一个孩子的案例中，假基因使得很难识别蛋白质编码基因的突变;第二，外显子组测序的不完全覆盖遗漏了一个关键的突变点。每位患者的蛋白质丰度数据促使研究人员进行了二次遗传分析，结果证明是决定性的。

这两种突变都是中性粒细胞减少症的已知原因。“这突出表明，即使你有高度控制的管道基因研究你总是有可能不是百分之百正确的，”克莱因说。在即将发表的一篇论文中，该团队将报告使用蛋白质基因组技术发现的中性粒细胞减少症的新遗传原因。

蛋白质组学和基因组学联合筛查尚未适用于所有患者。克莱因说:“但是，如果你看看目前正在开发的机器，我认为蛋白质组分析将有巨大的潜力，而且成本非常低。”