VISTA检查点与胰腺癌免疫治疗耐药性有关

研究人员已经发现了一种新的潜在的胰腺癌免疫治疗靶点。到目前为止，胰腺癌对免疫检查点封锁药物的耐药性是出了名的，这种药物对多种其他癌症都有效。

德克萨斯大学安德森癌症中心研究小组发现免疫检查点VISTA在免疫上的过表达细胞，特别是巨噬细胞浸润胰腺肿瘤。他们的论文将于周五在线公布美国国家科学院院刊。

“VISTA是一种潜在的治疗靶点胰腺癌共同高级作者Padmanee Sharma说，医学博士，泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。“还需要做更多的研究，看看我们能否为这些vista阳性细胞找到其他目标。”

呈现免疫检查点抑制剂，释放免疫攻击癌症通过阻断T细胞上的PD-1和CTLA-4来抑制胰腺癌是无效的，胰腺癌是最致命的癌症之一。胰腺癌患者的5年生存率为7%或更低。

Sharma领导的团队,和2018年诺贝尔奖得主吉姆•埃里森博士,教授、免疫学、着手阐明免疫细胞的渗透和表达immunity-inhibiting检查站,在胰腺癌中通过比较这些黑色素瘤肿瘤,癌症是最容易受到免疫检查点封锁。

他们首先分析了23例未经治疗、手术切除的胰腺癌肿瘤中9个免疫抑制基因的表达，发现结果将患者分为两组，11个抑制基因高表达组和12个低表达组。

免疫抑制剂低表达组的中位生存期为37个月，而高表达组为20个月，这表明免疫对总生存期有潜在的影响。

肿瘤结构:间质和恶性细胞

胰腺癌肿瘤包括高密度的间质，非恶性的支持细胞，而黑素瘤是另一端的间质最小。这些差异在团队的分析中发挥了作用。胰腺肿瘤由30%的恶性细胞和70%的间质组成，而这些比例在黑素瘤中翻转。

除了基质细胞的比例大不相同外，其结构肿瘤类型也分流，沙玛笔记。“在黑色素瘤中，您有大面积的恶性细胞，被一层薄薄的基质包围。随着胰腺癌，它更像癌细胞，基质，癌细胞，基质？混合。”

对29例未治疗的胰腺癌肿瘤和44例未治疗的黑色素瘤的分析发现，攻击免疫T细胞在黑色素瘤中的渗透更重，表达抑制性检查点分子PD-1及其激活配体PD-L1的细胞水平更高，这些细胞被抑制剂成功靶向治疗黑色素瘤。然而，胰腺癌中VISTA的表达要高得多。

大约三分之一的胰腺肿瘤中T细胞的穿透率与黑色素瘤中T细胞的穿透率大致相同，但T细胞主要集中在肿瘤间质而不是恶性细胞中，而在黑色素瘤中T细胞则均匀分布在癌细胞和间质之间。

对研究人员来说，这是有道理的。“在胰腺癌中，你的基质更多恶性肿瘤细胞在肿瘤。这是为什么呢?我认为肿瘤就是这样生长的。”

艾利森指出，基质细胞可能使T细胞远离癌细胞。

VISTA和巨噬细胞

VISTA主要在巨噬细胞上表达——巨噬细胞是大食者”免疫细胞作为免疫反应的一部分，它吞噬并消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞。VISTA可以使T细胞失活。

虽然研究人员在两种肿瘤类型中发现cd68阳性巨噬细胞的密度大致相同，但在胰腺癌中，它们再次集中在基质。胰腺肿瘤中的巨噬细胞具有更高的Vista表达。

对三种类型的胰腺肿瘤——未治疗的原发肿瘤、治疗过的转移性肿瘤和术前接受过治疗的原发肿瘤——进行单独的比较，发现转移性肿瘤中T细胞的浸润率低，而未治疗的原发肿瘤和转移性肿瘤中VISTA水平升高。

对7个胰腺样本的分析发现，cd68阳性的巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA通路，分别抑制免疫应答。从三名转移性胰腺癌患者的肿瘤中提取的T细胞实验表明，与PD-L1抑制相比，活跃的VISTA通路降低肿瘤中活跃的T细胞反应的程度更高。这表明PD-1/PD-L1抑制治疗可能失败，因为未经治疗的VISTA通路仍然抑制免疫反应。

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