2018年11月1日

抗硬化症和银屑病药物机制的新见解

奥尔胡斯大学的一个多学科研究团队对医学药物富马酸二甲酯的作用机制提供了新的基本认识，富马酸二甲酯是多发性硬化症和银屑病重要治疗的有效成分。研究结果有助于药物发现新策略的发展。

医疗药物富马酸二甲酯(DMF)已经用于治疗银屑病几十年了，现在也一样多发性硬化症。然而,机制作用仍然是模糊的，并涉及大剂量长时间的这种小，反应化合物涉及许多潜在的目标。根据DMF抑制的小鼠p90核糖体S6激酶2 (RSK2) c端激酶结构域的分辨率为1.9 Å的晶体结构，一个丹麦研究小组描述了rskk和密切相关的丝裂原和应激激活激酶(MSKs)中的一个中心结合位点。dmfrefreks以共价的形式与RSK/MSKs的α f -螺旋中的保守半胱氨酸残基形成Michael受体。DMF的结合阻止了激酶的激活环参与底物，并稳定了自抑制α l -螺旋，从而指向了激酶抑制的一种有效的变构机制。

基于Iversen小组的早期发现，研究小组调查了富马酸二甲酯对一种非常重要的蛋白激酶的影响，特别是所谓的RSK和MSK蛋白激酶。众所周知，它们在银屑病和多发性硬化症的疾病机制中被激活，而且早前的研究表明，富马酸二甲酯降低了它们的活性。

在新的研究中，研究小组主要集中在确定RSK2蛋白在富马酸二甲酯存在下的晶体结构，以找出富马酸二甲酯可能的潜在作用机制。非常重要的是，研究小组发现富马酸二甲酯与RSK2蛋白的特定位点发生共价反应，而RSK2蛋白在所有的RSK和MSK蛋白激酶中都存在，这种反应阻止了这些蛋白激酶被激活。这被特别称为抑制的变构机制。这是非常重要的知识药物发现以及可能建立在这些发现之上的发展。同样重要的是，结合位点和机制富马酸二甲酯蛋白质激酶抑制不同于其他已知的抑制药物蛋白质激酶，其中包括许多癌症药物，所以团队希望追求和发展新的药物发现策略。