脆弱的X：新药策略纠正小鼠模型中的行为/生化措施

小鼠的研究表明，药理学策略可以缓解脆弱X综合征（FXS）的小鼠模型中的多种行为和细胞缺陷，最常见的血症疾病的血症障碍和自闭症谱系障碍的主要单基因原因。

结果计划出版神经咽部医生，并正在辛辛那提的NFXF国际脆弱X会议上呈现。

当化合物GSK6A给予缺乏FMR1基因的小鼠时，脆弱的X综合征的既定动物模型，它释放了对症行为，如社会互动受损和不灵活的决策，这可以由脆弱的X综合征显示。

研究结果表明，GSK6A或类似化合物的治疗可能是解决脆性X综合征认知和行为问题的可行策略;这需要在临床试验中直接进行测试。GSK6A抑制一种特定形式的细胞信号酶:p110β形式的PI3(磷酸肌醇-3)激酶。一种密切相关的p110β抑制剂已经在癌症的临床试验中。

“我们的结果表明，p110β抑制剂可以重新用于脆性X综合征，并且它们对其他亚型有影响自闭症谱系障碍这一特征在于这种途径的类似改变，“埃默里大学医学院的博士贝塞尔，博士博士，博士博士和科学学院的细胞生物学教授和椅子。

本文代表了三个实验室之间的合作：2位由Bassell和Shannon Gourley，博士领导的埃默里。（京河总部位于Yerkes国家灵长类动物研究中心），一个由Christina Gross，Ph.D领导的辛辛那提儿童。

格罗斯说:“目前，针对脆弱X综合征的疾病机制，还没有被证明有效的治疗方法。”“我们认为p110β是一个合适的靶点，因为它直接受到FMRP的调控，并且在小鼠模型和患者细胞系中都过度激活。”

虽然研究人员正在讨论脆弱的X综合征中P110β抑制剂的临床试验，但他们说，需要在动物中进行长期研究以确保不会出现不期望的副作用。

脆弱的X综合征影响了3000岁的男性和6000名女性中的1分，女性经常具有较高的症状。受影响的儿童展示智力残疾和言论等里程碑延迟。脆弱的X综合征经常包括自闭症样功能，例如社交技能受损，凝视厌恶/社交焦虑，多动症和重复行为。

脆性X染色体综合征是由单一基因FMR1的沉默引起的，它阻止了RNA结合蛋白FMRP的产生。FMRP控制着突触(神经元之间交流的部位)上几种蛋白质的生成。

当前论文中描述的小鼠研究包括短期治疗(一次或两次注射)。在一个实验中，老鼠被处理了10天，海马的树突状棘的密度归一化，突触结构在没有FMRP的情况下过于丰富小鼠模型和有FXS的人类。

Postdoctoral Sherha Banerjee，Ph.D.，在Bassell的实验室进行了实验。其他贡献者包括毕业生博士生的博士后杜尔科特·蒂瓦里，慈善纳蒂儿童，埃里克·克兰，博士。在纽约大学。

对小鼠在谷谷实验室中的认知灵活性的考验，其中小鼠适应改变获得食物的激励措施，是这里描述。在社交互动的测试中，GSK6A对鼠标行为的影响的另一个例子。鉴于在腔室中花费时间的选择，其中包含不熟悉的鼠标或另一个具有物体的腔室，正常小鼠将更喜欢活伴侣。缺乏FMRP的小鼠没有偏好，但在测试增加他们的社交偏好之前将它们与GSK6A治疗。该药物实际上在正常小鼠中钝了社会偏好。

“可能会在其各种形式的各种形式中保持在突触的紧张平衡中，”巴塞尔说。“太多或太少可以将事情分成次优区域，特别是对于复杂的行为。我们认为针对FXS中的过量P110β可以恢复与缺乏FMRP相关的上游和下游缺陷之间的信号传导。”

虽然PI3激酶是一种重要的细胞酶，但Bassell强调P110β只是其四种形式之一。研究人员表明，GSK6A仅适用于P110β，这表明它不太可能有毒;更多对潜在毒性的调查是必要的。

本文还包括对其他生化措施的测试，例如脑组织切片中蛋白质合成的调节，癫痫发作触发的敏感性，以及诸如修饰和嵌套的行为。

关于临床试验，脆弱的X社区以前感到失望。基于令人鼓舞的小鼠模型研究，在青少年和成人中测试了靶向MGLUR5谷氨酸受体的药物。MGLUR5药物没有表现出明显的好处;最近的重新评估表明了结果措施的选择，研究参与者和毒品耐药的年龄可能发挥了作用。

“我们不能单独使用鼠标行为测试来了解药物的影响，”巴塞尔说。“患有分子，细胞和神经生理学表型，我们和他人的表现至关重要。”他补充说，包含源自诱导多能干细胞的人神经元的模型可以是互补的。

Glaxosmithkline提供了该研究中使用的GSK6A化合物。该研究得到了国家精神卫生研究所（R21MH103748），吉伦迪席国家儿童卫生和人类发展研究所（U54HD082013），研究基础设施课程（灵长类中心：P51D011132），大脑与行为研究基金会，辛辛那提儿童研究基金会，以及儿童医疗保健的亚特兰大。

总部和巴塞尔已申请基于这项技术的临时专利，因此可能会从其商业化中受益。

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