“额外”DNA在癌症进化和治疗耐药性中的作用

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最富有致癌的脑癌形式。对护理标准治疗的反应很差，两年生存率仅为15％。研究开始提供GBM肿瘤内细胞对细胞差异的过程的更好理解 - 这是至关重要的发现，因为这些差异有助于治疗抗性。

最终的目标是确定可以靶向阻断胶质瘤进展的途径。

为此,教授领导的小组Roel Verhaak,博士,杰克逊实验室的(JAX)和安娜c . deCarvalho博士,助理教授亨利•福特(Henry Ford)卫生系统的赫梅林有着挪威脑瘤中心在底特律,MI,追踪基因在肿瘤细胞进化改变患者样本中发现文化,患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型，以及治疗前和治疗后的患者。在最近的一篇论文中自然遗传学，团队报告肿瘤进展往往是由癌症- 在DNA的胚组片上，称为癌基因的脯氨酸基因。

详细分析肿瘤细胞从患者到培养到小鼠揭示了大部分内容，细胞保留相同的基因组病变。这是整体的好消息，因为它表明PDX小鼠可以为GBM提供相对准确和有效的实验平台。主要警告是在少数情况下发现的发现致癌基因肿瘤、培养物和来自它们的PDX小鼠样本的拷贝数不同。如果一个致癌基因被增加或放大，它既能导致癌症又能维持癌症，所以基因放大的差异是非常重要的。

但为什么癌症放大的水平变化？研究人员发现的是，癌症引起的差异，这些癌症不是常见的染色体序列的一部分。相反，它们在单独的圆形DNA上，称为面料体（EC）DNA。在正常细胞中未发现这些DNA，并导致癌细胞表达的主要增加。更详细的研究表明，在胶质瘤肿瘤中发现许多癌基因扩增的情况涉及EcDNA元件。

“在实验室或临床试验中解释结果时，ecDNA中致癌基因拷贝数的调控赋予肿瘤细胞的选择性优势尚未得到充分解决。利用GBM患者来源的模型，携带最常见的致癌基因的ecDNA扩增，我们正在开发和测试针对每种独特肿瘤的新型联合疗法，”deCarvalho说。

早在50多年前，人们就在显微镜下直接在癌细胞中观察到ecDNA元件，但它们最初是如何产生的仍不清楚。技术上的限制阻碍了对ecDNA的详细研究，尽管《自然》杂志最近发表的一篇文章表明ecDNA存在于近一半的癌症中。事实上，它们在疾病中的作用还没有得到广泛的研究，但这是一个重要的课题。与染色体DNA不同，ecDNA在肿瘤生长时不一致地遗传。也就是说，当癌细胞分裂时，染色体上的DNA几乎总是能准确地复制并在细胞内保持不变女儿细胞。但是ecDNA遗传似乎更随机。有时两个子细胞都继承了ecDNA，但有时它的全部或大部分最终会在一个细胞中而不是另一个细胞中。

“这一过程很快就在同一细胞内产生了重要的差异瘤它有助于加速癌症的进化，”Verhaak说。“它为细胞提供了更多逃避压力的方式。因此，更有可能的是至少有一些细胞将存活严重的压力，例如由化疗或辐射引起的应力。“

ecdna相对忽略的一个原因是使用标准测序方法难以检测，这不准确地检测并将其与染色体DNA分开。但它现在正在吸引更多的关注，前进的工作可能有助于解释为什么GBM等癌症难以治疗和发展治疗抵抗力。

Verhaak说:“我们认为靶向ecDNA对于发展新的癌症治疗具有巨大的潜力。”“我们现在正致力于开发基于测序的协议，以更有效地识别ecDNA。更大的目标是了解ecDNA元素是如何以及为什么形成的。如果我们能阻止这些机制，我们就有办法阻止进化，甚至可能是许多癌症的形成。”

---

---