癌症转移是如何发生的:研究人员揭示了一个关键机制

威尔·康奈尔医学中心和斯隆·凯特琳纪念癌症中心的研究人员领导的研究小组称，癌症转移，即细胞从原发肿瘤转移到体内形成远处肿瘤，可以由肿瘤细胞内DNA的慢性泄漏引发。

转移是如何发生的一直是癌症生物学的核心谜团之一。研究结果发表在1月17日的《科学》杂志上自然似乎部分解开了这个谜团。作者追溯了染色体不稳定性导致的复杂事件链——染色体不稳定性是一种广泛存在的特征癌症细胞DNA每次都被错误地复制细胞分裂,导致女儿细胞具有不平等的DNA含量。研究人员发现乳腺癌和肺癌的模型发现，染色体不稳定性导致驱动转移细胞的变化。

“我们表明，染色体不稳定性会导致DNA泄漏来自癌细胞的细胞核，导致细胞内的慢性炎症反应 - 细胞基本上可以劫持该反应，使自己蔓延到遥远的器官，”研究铅作者Samuel Bakhoum博士，Weill Cornell Medicine的霍尔曼研究员和纪念Sloan Kettering Cancer Center致辞中的放射肿瘤学高级居民。

这一发现主要是一个基础科学进步，但也应该对癌症药物的开发具有长期意义。

“90%的癌症死亡是由转移引起的，这项研究为治疗性靶向转移开辟了新的可能性，”资深作者刘易斯·坎特利博士(Dr. Lewis Cantley)说。他是桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心(Sandra and Edward Meyer cancer Center)的迈耶主任，也是威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的癌症生物学教授。

先前的研究将染色体不稳定性与转移联系在一起，尽管这种联系的原因还不清楚。“我们最初的假设是，染色体的不稳定性会产生很多基因上的差异肿瘤Bakhous博士说，细胞，达尔文选择过程促进能够扩散和形成远处肿瘤的细胞的存活。“

当他将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时，他确实发现它们比抑制染色体不稳定的肿瘤细胞更容易扩散并形成新的肿瘤。尽管这两组肿瘤细胞的基因一开始是相同的，染色体的异常数量也是相同的，这表明染色体的不稳定性本身就是转移的驱动因素。

研究人员检查了这两组肿瘤细胞的基因活性。他们发现，那些染色体高度不稳定的人有超过1500个基因的异常活跃，尤其是那些与炎症和免疫系统对病毒感染的反应有关的基因。“这些是在培养皿中培养的癌细胞，而不是在任何培养皿中免疫细胞巴霍姆博士说。“我们对此感到非常惊讶，想知道是什么导致了这种炎症反应。”

最近其他实验室的研究提供了一些线索:不稳定肿瘤细胞中的染色体有时会从它们通常居住的细胞核中泄漏出来。这些定位错误的染色体将自己包裹起来，在主核外的细胞主要部位的液体或细胞质中形成“微核”。然而，微核往往最终破裂，释放裸露的DNA进入细胞质。

细胞将细胞溶质中的DNA解释为感染病毒的符号，当它首先攻击细胞时通常在细胞质中释放其DNA。通过使用称为CGAS-Sting途径的分子机来感测裸体细胞骨DNA，人体细胞已经进化以对抗这种类型的病毒感染。一旦被激活，该途径触发了炎症抗病毒计划。

Bakhoum博士和同事们检查了他们的染色体不稳定的肿瘤细胞，发现它们确实有大量的胞质dna，并显示出抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性激活的证据。当注射到小鼠体内时，降低cGAS-STING水平可以减少炎症并防止肿瘤细胞的转移。

在普通细胞中，由细胞核DNA泄漏所激发的抗病毒反应很快就会导致细胞死亡。然而，研究人员发现，肿瘤细胞已经成功地抑制了cGAS-STING反应的致命元素。与此同时，他们利用反应的其他部分使自己能够脱离肿瘤，并在体内活动。

“他们开始行动，好像它们是某些类型的免疫细胞，这通常被感染激活，”Bakhoum博士说。“作为回应，它们非常快速地向身体感染或伤害的部位。通过这样做，癌细胞以某种形式的致死免疫模拟。”

研究人员估计，根据最近对转移性肿瘤特性的研究，大约有一半的人类转移源自这种方式。他们目前正在研究阻止这一进程的策略。

这可能是不可行的目标染色体不稳定因为肿瘤细胞天生就有这种倾向，Bakhoum博士说。然而，他指出，“染色体不稳定肿瘤细胞它们的细胞质DNA基本上充满了它们自己的毒素。”解除它们抑制对胞质DNA的正常和致命抗病毒反应的能力，原则上会杀死这些攻击者癌症细胞迅速生长，对其他细胞的影响很小。

“我们下一步要做的是更好地理解这些细胞如何改变正常的反应，以及我们如何恢复它，”巴胡姆博士说。

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