用“有益”细菌改造肠道微生物组可能有助于治疗克罗恩病

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员挑出了与克罗恩病相关的肠道微生物组失衡背后的一种细菌酶。这项新研究于本周在网上发表科学转化医学的研究表明，清除肠道微生物组中的相当一部分细菌，然后重新引入某种缺乏这种酶的“好”细菌，即脲酶，可能是更好地治疗这些疾病的有效方法。

该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院消化病学研究部副主任Gary D. Wu医学博士说:“因为这是一种参与这一过程的单一酶，所以它可能是一种有针对性的解决方案。”“我们的想法是，我们可以以某种方式‘改造’微生物群的组成，从而减少这种特殊的组成。”

不平衡的肠道微生物组“坏”细菌多于“好”细菌，这被称为生态失调，是由肠道炎症、抗生素或饮食等环境压力因素引起的。肠道生态失调被认为会引发克罗恩病和其他疾病，但研究人员尚未完全了解这种关系背后的机制，他们希望为患者实现更健康的细菌平衡。克罗恩病是一种炎症性肠病影响了美国近100万儿童和成人。

在一系列对人类和小鼠的研究中，研究人员发现，一种以尿素为食的“坏”细菌变形菌门(Proteobacteria)在生态失调的发展中发挥了重要作用。尿素是一种废物，最终会回到结肠。

这种含有脲酶的“坏”细菌将尿素转化为氨(氮代谢)，然后被细菌重新吸收，产生与克罗恩病生态失调有关的氨基酸。“好”细菌可能不会以类似的方式做出反应，因此可以作为一种潜在的治疗方法，将微生物组设计成更健康的状态并治疗疾病。

Wu说:“这项研究很重要，因为它表明氮进入细菌是生态失调发展的一个重要过程。”“这也证明了使用一种酶可以重新配置dna的整个组成肠道微生物群．"

这项研究是由宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院(CHOP)的Wu及其同事在PennCHOP微生物组项目下进行的，该项目由克罗恩病和结肠炎基金会资助。

为了研究氮代谢在生态失调中的作用，研究人员对来自儿童基本饮食和粪便微生物组成纵向研究(PLEASE)的90名克罗恩病患者和26名健康儿童的粪便样本中的小分子进行了代谢组学分析。

结果表明，粪便氨基酸是细菌氮代谢的结果，与克罗恩病、生态失调和患者体内大量变形杆菌显著相关。这使得研究人员追踪小鼠模型中的氮代谢活动，以帮助揭示可能成为疾病治疗目标的机制。

为了证明脲酶调节细菌氮代谢并导致生态失调，在微生物群被设计成特定的配置之前，必须清除微生物组的石板。研究人员此前发现，用抗生素(万古霉素和新霉素)和聚乙二醇(PEG)(患者在准备结肠镜检查时使用的一种肠道清除剂)预处理小鼠，可以显著降低细菌负荷，从而为新引入的细菌群落创造机会。

使用这种方法，在目前的研究中，研究人员表明，用单一细菌物种——大肠杆菌(Escherichia coli)——接种预处理过的小鼠，会显著改变肠道微生物群，这取决于脲酶的存在。注射了尿素酶阴性大肠杆菌的小鼠没有导致生态失调，而注射了尿素酶阳性大肠杆菌的小鼠却导致了生态失调。尿素酶阳性的大肠杆菌也加剧了小鼠的结肠炎。

与小鼠类似，用相同的两种抗生素和聚乙二醇治疗5名人类受试者，也成功地将他们肠道中的细菌负荷减少了10万倍，这表明有可能改变炎症性肠病患者肠道菌群的组成。

Wu说:“既然我们可以有效地减少人体的细菌负荷，现在就有可能以类似于我们在小鼠身上实现的方式，将微生物群设计成不同的配置。”“虽然我们现在更接近了，但还有更多的工作要做。”

事实上，宾夕法尼亚大学和CHOP团队目前正在对难治性克罗恩病患者进行一项治疗性临床研究，使用基于该研究数据的策略，重点是深刻改变肠道菌群。

Wu说:“这项研究的结果和对收集的生物标本的分析将是构建一个技术平台的重要的第一步，该技术平台可以设计肠道菌群的有益成分，用于治疗炎症性肠病。”

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