基因治疗可以恢复Usher综合征的听力和平衡

来自巴斯德研究所、Inserm、CNRS、Collège de France、Pierre et Marie Curie大学和Clermont Auvergne大学的科学家们最近恢复了Usher综合征1G小鼠模型的听力和平衡。其特点是严重的先天性耳聋和内耳感觉细胞的机电转导装置严重畸形造成的前庭障碍。这些发现为遗传性耳聋的基因治疗的发展开辟了新的可能性。

根据世界卫生组织的数据，听力丧失是最常见的感官缺陷，有时与平衡缺陷等其他障碍有关。全世界有超过2.8亿人受到听力丧失的影响。在法国，每700个孩子中就有一个出生时患有严重或深刻的听力损失，每1000人中就有1人会失去感觉听力成年期之前。

在过去的20年里，科学家们在破译先天性遗传性听力损失的遗传来源方面取得了显著的进展，先天性遗传性听力损失通常由内耳功能障碍引起。内耳包括听觉器官或耳蜗，以及五个平衡器官(球囊、小囊和三个半规管)，其中包含感觉细胞，或毛细胞它能探测机械振动并将其转化为电信号。到目前为止，超过100个基因的突变与内耳缺陷有关，据估计超过100个基因的突变基因会导致遗传性耳聋。

听力损失的各种遗传形式包括Usher综合征1型(USH1)，一种特别严重的临床形式的聋-盲，特别是USH1G遗传形式。USH1G患者在出生时就严重失聪，没有平衡功能，他们随后遭受青春期前视力下降导致失明。USH1G综合征是由编码支架蛋白sans的基因突变引起的，该蛋白对内耳毛细胞毛束的粘连至关重要。

听力损失和平衡障碍的患者目前采用的是听觉假体，并可能给予平衡康复治疗，但结果是可变的。治疗这种遗传性内耳缺陷的一种可能的方法是基因治疗。这种方法需要转移缺陷基因的健康(非突变)副本来恢复缺失蛋白的表达。到目前为止，基因疗法的尝试只在小鼠模型中部分改善了人的特定耳聋形式，不包括毛细胞结构的严重异常。

在这种情况下，来自巴斯德研究所、Inserm、CNRS、Collège de France、Pierre et Marie Curie大学和Clermont Auvergne大学的科学家们现在已经成功地使用基因疗法恢复了USH1G综合征小鼠模型的听力和平衡。与单个的局部注射USH1G基因只是出生后,科学家们观察到结构的修复和mechanosensory内耳功能的头发束——深刻的损坏在出生之前,导致一个长期的恢复部分听力,并在这些小鼠前庭功能完全恢复。这些结果出人意料地表明，由于毛束主要形态发生异常引起的内耳缺陷，甚至在出生后也可以通过基因治疗逆转，且疗效持久。

科学家们使用无害的AAV8病毒将USH1G基因注入内耳，这使他们能够专门针对毛细胞。注射后48小时检测治疗性基因的表达。研究小组证明，通过单一注射恢复毛细胞中缺失蛋白质的产生和定位，成功地改善了年轻小鼠的听力和平衡功能。这些发现表明，该治疗蛋白能够与USH1分子复合物(钙粘蛋白23、原钙粘蛋白15、肌球蛋白VIIA和harmonin)之间的结合伙伴正常相互作用，这是毛发束机械电转导装置正常工作所必需的。

正如Saaïd Safieddine，法国巴斯德研究所的研究主任和Christine Petit教授(巴斯德研究所遗传学和生理学听力单元负责人)的研究的共同高级作者所说，“我们刚刚证明了部分纠正一种特定形式的遗传是可能的听力损失伴随着平衡问题使用局部基因治疗后的胚胎发生的耳朵，这主要是受突变的影响，负责的障碍。这表明，使用基因疗法有效治疗USH1综合征的时间窗口可能比最初认为的要大。”

这项研究标志着遗传性耳聋和平衡丧失的基因治疗临床试验的发展迈出了重要的一步。

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