单基因促进肠道干细胞的生长，支持“利基”细胞和癌症

约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins)研究人员领导的一项研究结果显示，一种之前被认为在许多人类癌症中对肿瘤生长至关重要的基因也维持着肠道干细胞，并鼓励支持它们的细胞生长。这一发现刊登在4月28日出版的《科学》杂志上自然通讯该研究为干细胞与癌症之间的密切联系提供了新的证据，并推进了再生医学和癌症治疗的前景。

研究负责人Linda m.s. Resar，医学博士，约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所肿瘤和病理学教授，20多年来一直在研究高移动性组(HMG)家族的基因。几年前，为了研究小鼠HMGA1基因在白血病中的作用，我们发明了一种高水平表达小鼠HMGA1基因的基因工程小鼠，Resar和她的同事们偶然发现，这些动物的肠道比“野生型”动物(或非转基因对照小鼠)的肠道更大、更重。老鼠的肠子也布满了息肉，从肠壁上突出的异常生长可能是癌症。事实上，人类的息肉经常会发展成结肠癌，这就是为什么在50岁以上和其他有结肠癌风险的人进行结肠镜检查时，息肉会被切除。

为了更好地理解HMGA1是如何影响啮齿动物的肠道的，约翰霍普金斯大学医学院的Resar和Lingling Xian医学博士，博士和他们的同事检查了转基因动物的肠道。肠细胞来确定哪些基因表达了这种基因。几个不同的实验将活性基因及其蛋白质定位于干细胞埋在隐窝内，或肠内壁的深沟槽内。

从转基因和野生型小鼠中分离出这些干细胞后，研究人员发现，携带HMGA1转基因的小鼠增殖速度要快得多，在一种称为自我更新的过程中形成了相同的子细胞，这是所有干细胞的定义属性。这些转基因干细胞也很容易在实验室培养皿中产生被称为“类器官”的肠道组织。这些类器官比从野生型小鼠中分离出来的干细胞更多。

Resar说，进一步的研究表明，这些不寻常的特性源于HMGA1开启Wnt通路中涉及的几个基因的能力，Wnt通路是胚胎发育和干细胞活性所必需的蛋白质网络。

干细胞不是单独发挥作用的，Resar解释说。他们需要一个“利基”来生存和保持一种无差别的状态。利基来自法语单词nicher，意思是“筑巢”，利基是一种像巢一样的隔间，由分泌生长因子和其他帮助干细胞存活的蛋白质的细胞组成。在需要新的肠细胞之前，这个生态位还能阻止干细胞转化为成熟的肠细胞。肠道干细胞特别重要，因为大约每4-5天就会产生一个新的肠道内壁。

研究小组进一步研究了转基因和野生型小鼠的肠道隐窝，得出了他们认为令人惊讶的发现:HMGA1不仅使转基因动物中的干细胞自我更新或增殖更快，而且还增加了Paneth细胞的数量，Paneth细胞是一种已知的支持肠道干细胞的生态位细胞。其他实验表明，HMGA1产生的蛋白质激活了另一个名为Sox9的基因，该基因直接负责将干细胞转化为Paneth细胞。

“我们怀疑HMGA1可能会产生新的干细胞，但我们非常惊讶的是，它也通过建立一个利基来帮助支持这些细胞，”Resar说。“我们相信，我们的实验提供了一个因素的第一个例子，既扩展了肠道干细胞隔间和建立利基。”

许多与胚胎的生长和发育有关的基因成人干细胞还在癌症中发挥作用，重组增加。在扫描癌症基因组Atlas后，研究小组在人类癌症中表达的基因数据库发现，HMGA1和SOX9基因的活性在正常结肠组织中紧密相关，并且在结肠癌中，这两个基因都会受到高度过度表达的。“这告诉我们，在正常肠道干细胞中由HMGA1接通的途径在结肠癌中被破坏和过度活跃，”重组说。

Resar说，该团队计划继续研究HMGA1和SOX9在肠道和其他癌症中的功能以及它们在干细胞中的作用细胞。她补充说，这两种研究途径最终都可能导致临床应用。例如，如果科学家能够找到一种方法来抑制癌症中这些基因的过度表达，我们就可以阻断癌症生长，防止肿瘤的发展。另一方面，这些的表达式基因或者，它们的途径可以帮助研究人员培育新的肠道组织，以取代被炎症性肠病或癌症放疗等疾病破坏的组织。“我们发现了所谓的金发女孩悖论，”她说。“这种蛋白质太少会破坏正常干细胞的功能，但过多则会促进异常生长并导致癌症。”为了帮助患者，我们需要找到方法，在适当的细胞环境中获得正确的量。”

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