肿瘤抑制因子的缺失使得黑色素瘤阻碍了免疫治疗

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一份报告中指出，是肿瘤基因组中缺失的东西，而不是突变了的东西，阻碍了免疫检查点封锁药物对转移性黑色素瘤的治疗科学转化医学。

对56例患者在治疗前、治疗期间和治疗后的肿瘤活检进行的全外显子组测序显示，各种肿瘤抑制基因完全丢失免疫反应导致CTLA4和PD1抑制剂治疗的耐药性。

该团队的研究重点是为什么这些治疗能帮助20- 30%的患者——有些完全缓解持续数年——但对其他人却不起作用。他们的发现表明，分析基因组块的缺失可以提供一个新的预测指标。

“是否有一个微不足道或简单的(基因组)解释?”Andrew Futreal博士是基因组医学教授和主席，也是MD Anderson's登月计划的联合领导者。“在这些患者中，癌症基因或其他基因的突变与免疫反应之间没有明显的相关性。”

Futreal说:“然而，对顺序检查点封锁的耐药性有相当强的基因组拷贝丢失相关性，这也适用于单药治疗。”博士候选人whjae Roh，联合第一作者Futreal，联合高级作者Jennifer Wargo，医学博士，外科肿瘤和基因组医学副教授，及其同事分析了基因组数据的非突变效应。

“我们发现，较高的拷贝数丢失负担与对免疫检查点封锁的反应和较低的免疫分数相关，这是肿瘤微环境中免疫激活的一种衡量，”德克萨斯大学MD安德森uthehealth生物医学研究生院的研究生Roh说。“我们还发现，在肿瘤中，拷贝丢失有一个独立于突变负荷的影响。”

突变负载+拷贝丢失说明了一个问题

黑色素瘤肿瘤有大量的基因改变，称为突变负荷，为免疫系统提供了更多的检测目标，也更容易受到检查点封锁，尽管这一措施并不是唯一的结论。“结合突变载量和拷贝数丢失可以改善患者反应的预测，”Wargo说。当团队分层患者在另一个数据集的患者是否高或低拷贝或高或低突变负荷损失,他们发现11 26患者高突变负荷和低拷贝有临床效益损失,而只有4或26突变负荷较低和高拷贝损失从治疗中受益。

在试验中，病人首先用免疫抑制剂检查站ipilimumab可以阻断T细胞上的一种叫做CTLA4的制动器，T细胞是免疫系统的专用战士，可以让它们自由攻击。

黑色素瘤没有反应的患者继续进行抗pd1治疗(nivolumab)，这可以阻止T细胞上的第二个检查点。在可行的情况下，在治疗前、治疗中和治疗后进行活检，进行分子分析，以了解反应和耐药性。

为了更好地理解其作用机制，该团队分析了9例肿瘤活检患者的肿瘤基因组，这些患者对两种药物均无反应，且有很高的拷贝数丢失负担。他们发现6号、10号和11号染色体块的重复丢失，这些染色体含有13个已知的肿瘤抑制基因。

对第二组患者的分析证实了这一发现，在治疗后有临床获益或长期生存的患者中，没有发现复发的肿瘤抑制因子丢失。

Ipilimumab有时会在失败时胜出

研究人员还发现，即使伊匹单抗治疗失败，也可能为患者的免疫系统成功抗pd1治疗做好准备。

研究小组分析了T细胞受体的一个区域的遗传变异，这是T细胞的一个特征，使它们能够识别、攻击和记忆在异常细胞或入侵微生物上发现的抗原目标。他们寻找T细胞“克隆性”的证据，这是T细胞反应活跃的一个指标。

在8例采用两种检查点类型治疗前的纵向样本中，对抗pd1治疗有反应的3例患者在抗ctla治疗后均显示了T细胞活化的迹象。五名无应答者中只有一人具有类似的T细胞克隆指标。

“这是抗ctla4在某些情况下为下一步抗pd1免疫治疗启动T细胞的证据。众所周知，如果肿瘤中没有T细胞，抗pd1不会有任何作用，它不会将T细胞带入肿瘤中，”Futreal说。

总的来说，他们发现T细胞的克隆性可以预测对PD1阻断的反应，但不能预测对CTLA-4阻断的反应。

“开发一种预测反应的分析方法需要进行综合分析，考虑基因组特征和途径，以了解患者何时开始治疗，以及他们开始接受治疗时发生了什么，”Wargo说。“从预处理到治疗活动的改变也很重要。”

阿波罗跟踪响应时间

的科学转化医学这篇论文是该团队发表或在科学会议上展示的第三组发现。该团队由Futreal和沃戈领导，沃戈也是黑素瘤登月计划的联合负责人。

免疫监测分析显示，在抗pd1治疗开始后，肿瘤中存在免疫浸润是成功的一个强有力的预测因素。他们还提出证据表明，患者肠道细菌的多样性和组成也会影响抗pd1治疗的反应。

系列活检方法是“月球计划”(Moon Shots Program)的适应性患者导向纵向学习和优化(APOLLO)平台的标志，该平台由Futreal联合领导，系统地收集样本和数据，以了解肿瘤反应和耐药性治疗随着时间的推移。

登月计划旨在通过加速科学发现的治疗、预防和早期检测的发展，减少癌症死亡。

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