信号通路在钻石blackfan贫血的发病机制

钻石Blackfan贫血(DBA)是一个条件,特点是一个失败的骨髓制造红细胞,先天性异常,癌症的倾向。目前的治疗方案,包括类固醇治疗慢性输血,可能导致重大的发病率。因此,调查分子机制驱动DBA挽救病人的生命是至关重要的患有这种疾病。

DBA是由于缺乏一些核糖体蛋白质的正确过程pre-ribosomal核糖核酸(RNA),最终重要的翻译基因组功能的蛋白质。虽然众所周知,p53,一个重要的DNA修复蛋白介导DBA的许多方面,其机制还没有,到目前为止,很好理解。在骨髓衰竭的支持下研究项目关于创意奖,斯坦福大学Kathleen Sakamoto博士和她的团队已经确定在RPS19缺乏,DBA患者最常见的突变核糖体蛋白,导致upregulation和激活的p53通路。此外,他们已经确定了的目标p53, microRNA34A,负责降低红细胞的形成。

在最近发表的一篇文章疾病模型与机制,坂本博士的研究小组利用斑马鱼模型的DBA和RPS19 RPL11不足进一步描述缺陷核糖体生源论之间的联系,核苷酸代谢,DBA的p53通路。RPS19-deficient斑马鱼显示减少增殖,增强ATR / ATM-CHK1 /相关的激活p53 DNA损伤通路,核苷酸的不平衡池,ATP耗竭,AMPK活化。这些发现都是细胞的特征的能源危机,DNA复制的压力,从而增强DNA修复。当用外源性核苷治疗斑马鱼,降低激活p53和AMPK观察。

作为血细胞高度依赖救助途径核苷酸的生产,因此容易受到压力的新陈代谢,红细胞DBA患者可能受益于外源性核苷。核苷补充剂被认为是非常安全的,甚至包括在许多婴儿配方。这种形式的补充可能是有益的,不仅患者的DBA,而且对其他条件涉及DNA损伤反应的激活,如辐射暴露。此外,治疗RP-deficient斑马鱼和多种细胞周期检查点激酶抑制剂减少p53 upregulation和细胞凋亡而导致造血作用的改善。因此努力减少DNA损伤的药物或帮助提高DNA修复可以有效治疗DBA。

从这个研究结果揭示先前未被发现的联系研究p53通路和知名度较低的途径与核糖体生物起源和核苷酸代谢的DBA。揭示这种联系可能为新的治疗手段提供几个途径遭受DBA和目前的治疗方案。