研究验证稀有代谢障碍模型的人类基因治疗

研究人员正在寻找一种治疗儿童MPS i的更好方法。MPS i是一种罕见的代谢疾病，由缺少分解细胞中复杂糖所需的关键酶IDUA引起。MPS I最终导致糖碎片的异常堆积和细胞死亡。两种主要治疗方法是骨髓移植和静脉酶替代治疗;然而，这两种方法的疗效都很有限，尤其是当疾病进入中枢神经系统(CNS)时。

在一个正在进行的临床前计划中使用基因治疗为了帮助细胞恢复正常水平的IDUA，宾夕法尼亚大学佩尔曼医学院的研究人员表明暴露于人类IDUA蛋白在MPS的寿命早期I犬模型对外源基因的免疫耐受性增加。通常，狗引起对人德国蛋白的强烈免疫应答，使得难以测试基因治疗是否有效。该团队本月发布了他们的发现分子遗传学与代谢。

在生命早期接触人类IDUA蛋白的狗中，基因治疗可以在不受干扰的情况下进行测试免疫反应。当基因递送到这些免疫养老虎中的脑中时，研究人员观察到酶的广泛表达和脑病变的分辨率通常发生在MPS I患者中。

“我们的方法可以在相关动物模型中测试新的人类基因疗法，也可能具有预防基因和蛋白质替代疗法的免疫反应的临床应用，”第一笔教研室努力完成他的医疗Penn的MD-PHD程序中的学位。Hinder Author James M. Wilson，MD，博士，博士学位，Phnn孤儿病中心的教授，以及Penn孤儿疾病的主任，以及Phd，VMD，ob体育开户网址与Plott Hounds一起工作，其中我自然地发生了MPS。这些狗最初用于开发醛唑，一种用于的物质酶替代疗法将蛋白质片段分解在细胞中留下的蛋白质片段。

MPS I是大约50种罕见遗传性疾病家族的一部分，其特征是溶酶体缺陷，溶酶体是细胞内充满酶消化大分子的空间。如果这些酶中的一种发生了突变，通常会被溶酶体降解的分子就会在细胞内积累，它们的片段就不会被回收。许多多磺酸粘多糖有共同的症状，如视力和听力问题，疝气和心脏问题。患者群体估计，在美国，每25000例分娩中就有1例会导致某种形式的多痹症。MPS I患者的预期寿命差异显著，但最严重的患者寿命很少超过10年。

MPS I型犬的中枢神经系统、心脏和大脑特征与患有MPS I型的人类相似。在将IDUA基因传递到大脑方面，犬类模型比小鼠模型更好，因为犬类大脑的大小与人类更接近，能够更好地模拟人类疾病。

密切模仿人类疾病的动物模型对于基因和蛋白质治疗剂的临床前评估至关重要。然而，这些研究可以通过针对人类的夸大的免疫反应来复杂化基因。在这篇论文中，该团队证明了患有IDUA基因缺陷的狗通过早期接触该酶可以对人类IDUA产生免疫耐受。

该团队使用腺相关病毒(AAV)载体将正常的人类IDUA引入狗的大脑和脊髓的胶质细胞和神经元细胞。他们的目的是从源头上治疗MPS I的中枢神经系统表现。将表达人类IDUA基因序列的AAV9载体注入脊髓液后，他们发现脊髓液中酶的表达超过正常水平，MPS I的典型脑损伤完全逆转。

这些研究可能有助于向计划和设计提供通知初始试验的规划和设计。Regenxbio Inc.专门从宾夕法尼亚州授权某些关键的AAV相关技术，参与计划研究以测试MPS I.

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