基因鉴定，产生类固醇的好处，没有有害的副作用
科学家们发现，糖皮质激素是一种常用的类固醇激素，它可以通过激活KLF15基因来增强肌肉耐力，缓解肌肉营养不良。重要的是，这种途径不涉及肌肉消耗或长期使用类固醇的其他主要有害影响。这一发现发表在美国国家科学院院刊，可能会导致新的药物的开发，改善肌肉功能，而不会造成长期类固醇暴露带来的负面后果。这一进展对进行性肌肉萎缩疾病如杜氏肌营养不良症(DMD)尤其重要。
糖皮质激素长期以来一直被认为可以提高运动表现，自20世纪80年代以来一直被用于治疗DMD。然而，它们产生这些益处的方式仍然未知。过量使用糖皮质激素会导致肌肉萎缩(萎缩)，骨质脆弱，白内障，高血压，液体潴留和行为异常，从而限制了这些药物作为长期治疗选择的可行性。因此，寻找方法来利用糖皮质激素的积极特性，同时避免其无数的副作用是一个强烈的科学和临床兴趣领域。
“这项研究揭示了25年来糖皮质激素如何在DMD中发挥有益作用的奥秘，”第一作者亚历山大·莫里森-诺齐克博士说，他在凯斯西储大学做博士后时进行了这项研究。“令人兴奋的是，发现KLF15在调节糖皮质激素的性能增强特性方面既必要又充分，而完全没有参与肌肉浪费。”
科学家们一直在研究KLF15，因为已知该基因可以被糖皮质激素直接激活，而且它与肌肉细胞代谢的关键方面有关，而这些方面与运动表现是不可或缺的。
为了测试该基因在激素诱导的肌肉耐力中的作用，研究人员首先通过实验从健康小鼠中去除KLF15。在给正常小鼠服用单剂量糖皮质激素药物后，小鼠在跑步机上的跑步时间可以延长50%，而KLF15缺乏的小鼠对糖皮质激素增强耐力的效果没有反应。然而，缺乏klf15的动物在高剂量类固醇暴露后，仍会出现与对照组小鼠相当的肌肉萎缩。
接下来，科学家们测试了在不使用糖皮质激素的情况下，增加骨骼肌中的KLF15是否足以模仿使用这些药物所看到的性能优势。研究人员对小鼠进行了基因工程改造，使其骨骼肌中KLF15的表达水平比正常水平高5到6倍，这一程度的KLF15增强反映了糖皮质激素的增加。在没有任何外源性类固醇的情况下，这些动物的耐力运动能力显著提高，没有肌肉萎缩的迹象。因此，KLF15似乎可以调节糖皮质激素的重要有益特性，而不会引起任何有害的副作用。
将这些发现应用于疾病，研究人员发现DMD患者骨骼肌中的KLF15水平显著降低。更重要的是，在DMD小鼠模型中，KLF15额外消耗的动物有更严重的疾病症状，并且对糖皮质激素治疗无反应。这一发现使科学家得出结论，KLF15是糖皮质激素在DMD中的有益作用所必需的。此外，在DMD小鼠的肌肉中上调KLF15可以提高力量和耐力，而不依赖于糖皮质激素。
“我们现在认为DMD的特征是KLF15缺乏，糖皮质激素的充分治疗效果需要KLF15，”资深作者Saptarsi Haldar医学博士说，他是Gladstone研究所的副研究员，加州大学旧金山分校(UCSF)的医学副教授。“由于基因工程实验表明，肌肉中KLF15水平的提高可以改善DMD，下一个问题是，我们是否可以通过药理学上直接操纵KLF15来达到同样的效果糖皮质激素Haldar博士在凯斯西储大学担任副教授时就开始了这项研究。。
科学家们认为，KLF15是通过激活氨基酸和脂肪酸代谢相关的基因来提高性能的，而氨基酸和脂肪酸是肌肉细胞用来促进收缩的关键营养物质。研究人员现在正在筛选可以选择性激活KLF15的药物，而不需要经过糖皮质激素受体。
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