科学家发现了癌症发展的遗传机制

凯斯西储医学院的遗传学研究人员发现了一种被称为DACOR1的新型长链非编码RNA (lncRNA)，它有可能阻碍美国第二大致命癌症——结肠直肠癌的肿瘤细胞生长。

研究人员发现，这种lncRNA存在于健康的结肠细胞中，但在患病的结肠细胞中被抑制。更重要的是，这种lncRNA与一种被称为DNMT1的关键酶相互作用，DNMT1在人体所有健康细胞中都具有重要功能。因此，作者将这篇小说命名为lncRNA-DACOR1，即dnmt1 -相关结肠癌抑制lncRNA-1。

科学家们的下一个挑战是确定如何将DACOR1输送到肿瘤中，使其能够减缓甚至阻止恶性细胞的扩散。研究人员的初步发现发表在本月出版的《科学》杂志上人类分子遗传学．

“我们发现新陈代谢癌症当我们把DACOR1放回去时，细胞的速度会减慢，”遗传和基因组科学助理教授、资深作者Ahmad M. Khalil博士说。“如果我们能找到一种将DACOR1运送到肿瘤的方法，我们就可以改变癌细胞中的甲基化模式，从而破坏或至少使肿瘤退化。”

DNA甲基化影响分子的功能，包括基因表达。只要一种生物过程影响基因表达，就有可能促进健康或引起疾病。为了了解是什么因素决定了人类的结果，科学家们首先确定了不同的分子应该如何发挥作用，进而确定了使它们的功能出错的元素。

哈利勒是Case Comprehensive Cancer Center的一名成员，他从一个假设开始了研究团队的发现之旅——即lncRNA分子直接调节使DNA增加甲基化的酶DNMT1。这种正在进行的DNA化学修饰过程被称为DNA甲基化，它可以通过维持健康水平的基因表达来帮助预防癌症，这反过来又控制了体内细胞的生长程度。

在他们的研究中，研究人员发现特定的lncrna调节特定人类基因的DNA甲基化。研究人员还寻找了lncRNA如何影响正常组织和癌组织的线索，并对一种特殊的lncRNA DACOR1进行了表征，它存在于健康结肠组织中，但在结肠癌组织中缺失。

该研究的资深作者Khalil说:“癌细胞不需要某些lncrna，因为它们指示正常细胞以特定的速度生长。”“我们的研究在一定程度上解释了癌细胞如何改变DNA甲基化模式，这种改变是正常细胞变成癌细胞的主要机制。”

甲基化是在DNA的临界点上加入甲基的过程。在癌症中，DNA的许多区域没有甲基化，导致基因的不适时表达和不必要的细胞繁殖。在某些情况下，引发癌症的基因(即致癌基因)开始起作用。

DNA甲基化通过被称为DNA甲基转移酶(DNMTs)的酶发生，而在人类基因组中只有三种:DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。DNMT1是最重要的一个，因为它在所有类型的细胞中都有活性，所以研究人员关注的是lncrna的子集如何与DNMT1相互作用。Khalil的假设是，一部分lncrna与DNMT1相互作用，癌细胞通过改变这些特定lncrna的表达来改变DNMT1酶触发DNA甲基化的位置。

在他们的研究中，Khalil的团队首先从8300个已知lncrna中分离出148个lncrna。这148个lncrna与DNMT1相关结肠细胞．为了深入验证他们的假设，研究人员将研究重点放在结肠癌中被抑制的关键lncRNA dacor1上。

然后，研究人员从公共数据集中获取正常和癌变结肠组织，比较DACOR1在两者中的作用。他们发现DACOR1在正常结肠组织中活跃，但在结肠癌组织中被抑制。在对21个结肠癌细胞系的研究中也发现了类似的结果，这些细胞系来自凯斯西储的马科维茨遗传结肠癌研究实验室，dacor1在结肠癌中被抑制。

研究人员还考虑是否将DACOR1，以及DNA甲基化，恢复到结肠癌细胞会减缓他们的增长。答案是肯定的。在两种结肠癌细胞系中，当lncRNA DACOR1注入细胞中时，DNA甲基化模式发生了改变。此外，研究人员将DACOR1放入癌细胞中，以跟踪这种特定的lncRNA的去向。DACOR1回到了那些在癌细胞中缺失的抑制癌症的DNA区域。

“这些实验告诉我们，dnmt1相关的lncrna调节着DNA甲基化和随后的基因表达，这控制着细胞的生长，”Khalil说。

Khalil团队的下一步将是对DACOR1和其他被认为可以抑制结肠癌的lncrna的作用进行更多的研究。可能是许多lncrna的缺陷协同作用推动了结肠癌的发生。最终，我们有可能开发出一种疗法，重新激活关键的lncrna，以维持正常的、可控的细胞生长，防止肆无忌惮的行为细胞生长导致癌症。不出意外的话，结肠癌抑制基因的缺失可以作为早期检测的生物标志物结肠癌．

“很明显,癌症细胞有改变的方法吗基因表达以一种对他们有利的方式，但他们是如何做到的，我们还不完全了解，”哈利勒说。“我们现在知道，癌症以一种有利于癌细胞增殖的方式改变了关键的抑制癌症的lncrna的表达。”

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