免疫细胞的“遥控”打开门以更安全，更精确的癌症治疗
加州大学旧金山分校的研究人员设计了一种分子“开关”，可以严密控制T细胞的活动，T细胞是一种免疫系统细胞，具有治疗癌症的巨大潜力。这项创新为大幅减少严重的、有时是致命的副作用奠定了基础，这些副作用一直是推进T细胞治疗的重大障碍。
“现在我们把工程T细胞进入患者并希望能够最好，“Wendell Lim，Phd，博士，UCSF细胞和分子药理学系教授和主席，以及一份新论文的高级作者。”这是一系列“控制”中的第一个旋钮我们的实验室正在尝试创建，因此医生可能会在身体内部的这些细胞上有额外的命令。“
在过去的20年里，科学家们一直在追求细胞治疗，这是癌症免疫治疗新兴领域的一个分支，他们一直在完善细胞表面传感器，即嵌合抗原受体，简称CARs。一旦被植入T细胞，CARs会促使这些细胞锁定主要在肿瘤中发现的特定蛋白质，在那里它们会启动一系列的抗癌免疫反应。
在治疗各种形式的化疗抗白血病中，已经证明，装备汽车的T细胞已经成功。但是汽车T细胞疗法可能导致副作用如此严重的是，他们可能需要在重症监护室内监测 - 几个患者在接受Car T细胞或其他形式的工程T细胞后死亡。
“T细胞真的是强大的野兽，”Lim说。“当它们被激活时，可能是致命的。我们需要一个远程控制系统来保留这些改造过的T细胞的能力，但允许我们专门与它们沟通，并在它们在体内时管理它们。”
一些科学家已经通过开发“自杀开关”来解决这些问题，如果副作用变得太危险，就杀死CAR - T细胞，“但这就像在背后射杀你自己的士兵，”Lim说，“它需要完全终止复杂和昂贵的治疗。”
据2015年9月24日据报道科学表达由第一作者Chia-Yung Wu博士和Kole T. Roybal博士领导的加州大学旧金山分校研究小组采取了相反的方法，创造了一种默认“关闭”的新型CAR - T细胞。
与常规的汽车T细胞一样，这些新开发的T细胞将导航朝向并与癌细胞相互作用，但除非施用专门设计的药物，否则不会发动任何免疫侵犯。该控制器药物在汽车T细胞内部的组件之间形成化学桥梁，将细胞翻转成有效，“开启”状态。当药物不再存在时，T细胞恢复为“关闭”位置。
新系统的力量在研究人员通过显微镜采取的视频中生动地说明。在含有表达蛋白质的蛋白质的实验室盘中，该蛋白质称为CD19，其是癌细胞的特征，可以看到新工程化的T细胞迅速向那些细胞移动，但“像训练有素的狗一样”，以LIM的话语为“，”他们抓住了细胞，不做任何其他事情。“然而，一旦将控制器药物加入到盘中，就通过T细胞逐一杀死CD19表达细胞。
看到类似的结果白血病细胞被植入老鼠体内。这些癌细胞被Lim小组的新CAR - T细胞强有力地选择性地消灭，但只有在控制药物被给予之后。
由LIM和同事设计的基于药物的遥控系统不仅仅是在“开启”和“关闭”状态之间的开关CAR T电池。它也可以像一个变阻器：药物的剂量精确调节T细胞免疫活性的水平。这些组合控制能力可以用于管理汽车T治疗的各种副作用。
对于CAR - T细胞治疗，从患者血液中取出T细胞，通过基因工程携带靶向患者肿瘤的CARs，然后将其重新植入血液中发挥作用。一旦进入体内，除了直接攻击肿瘤外，CAR - T细胞，就像所有的T细胞一样，释放被称为细胞因子的信号分子，其中一些会招募额外的T细胞来对抗肿瘤。
因为放置在血液中的CAR - T细胞会立即通过心脏和肺部，这些组织在CAR - T细胞到达身体其他部位的目标之前就会被破坏。Lim实验室的新细胞提供的控制将允许医生让CAR - T细胞灭活，直到心脏和肺不那么容易受到这些“第一次传递”副作用的影响。
即使汽车T细胞只攻击它们的正确目标癌细胞，副作用仍可能发生。在肿瘤溶解综合征中，当许多有毒物质释放时，身体会不堪重负肿瘤细胞在快速连续死亡。另一种副作用，称为“细胞因子风暴”是一种危及生命的恶性循环，其中释放细胞因子召唤众多T细胞到肿瘤，然后这些新达到的T细胞释放出自己的细胞因子，等等。通过“拨入”使用适当的控制器药物的免疫应答水平，医生可以精确地管理这些副作用以满足个体患者的需求。
LIM强调，在新论文中报告的工作应被视为原则上的证据 - 同时有用的实验，目前的控制器药物使用的UCSF团队已经过于半衰期，在临床上有用 - 但他认为研究提供了近地平线上的汽车T细胞实际远程控制基础。除了Car T“ON”开关的药物控制之外，他的实验室成员正在探索其他技术来实现这一目标，例如用光控制汽车T细胞激活。
虽然成功地对白血病等血液癌，但是汽车T细胞迄今为止对实体肿瘤的疗效较低，却影响结肠，乳腺，匍匐，脑和其他组织的实体肿瘤。由LIM群组开发的遥控策略可以允许研究人员开发更强大的汽车T细胞，可以攻击这些实体肿瘤，同时仍然保持副作用。
LIM实验室的成员也致力于通过将多个轿车引入T细胞来减少副作用，因此细胞将响应具有对个体患者肿瘤具有独特的多种特征，而不是仅仅是一个也可以找到的单一蛋白质上普通细胞。
参加该研究的其他科学家是伊莱亚斯M. PUCHNER，博士学位，博士博士，LIM实验室中的前博士生，现在是明尼苏达大学物理学和天文学学院的助理教授，詹姆斯松布，博士，以前细胞推进实验室，致力于细胞工程的联合UCSF / UC伯克利研究中心。该研究得到了国家卫生研究院和霍华德休斯医学院的支持。
“我们可以工程师T细胞具有略微不同，相当强大的效果 - 即使对于患者的子集或某些类型的癌症 - 真的是显着的，”LIM说。“这只是冰山一角。”
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